Меню Затваряне
💉  Проучвания

Ремдесивир за лечението на COVID-19 – Финален доклад

Оригиналната статия е публикувана на 5.11.2020г. в New England Journal of Medicine. За Medguide.bg преведоха Мария Велкова и Антония Рашкова от Медицински Университет – София.

Контекст
Независимо от факта, че няколко терапевтични агента бяха оценени за лечението на заболелите от новият коронавирус (Covid-19), нито един противовирусен препарат все още не е показал ефикасност.

Методи
Ние проведохме двойно-сляп рандомизиран плацебо-контролиран опит с интравенозен ремдесивир при възрастни, които бяха хоспитализирани по повод Covid-19 и имаха данни за инфекция на долните дихателни пътища. Пациентите бяха определени на случаен принцип да получават или ремдесивир (200 mg натоварваща доза на първият ден следвана от 100 mg дневна доза за до 9 допълнителни дни) или плацебо за до 10 дни. Най-същественият резултат беше отразен във времето за възстановяване на пациентите, очертан или от изписването от болница или хоспитализация само за целите на контрол на инфекцията.

Резултати
Общо 1062 пациенти преминаха рандомизация (541 бяха определени да получават ремдесивир, а 521 – плацебо). Тези, които получиха ремдесивир имаха средно време на възстановяване от 10 дни (95% доверителен интервал, 9 до 11), съпоставено с 15 дни (95% доверителен интервал, 13 до 18) при тези, които получиха само плацебо (процентно съотношение на възстановяване – 1,29, 95% доверителен интервал, 1,12 до 1,49, P<0,001). Според анализ, в който е използван моделът на пропорционалните коефициенти с редова скала с 8 категории, при пациентите, които получавали ремдесивир било по-вероятно да има клинично подобрение на 15тия ден, отколкото при тези, които получавали плацебо (процентно съотношение – 1,5, 95% доверителен интервал, 1,2 до 1,9, след корекция за действителната тежест на заболяването). Оценките по Каплан-Майер методът за смъртността бяха 6,7% с ремдесивир и 11,9% с плацебо към 15тия ден и 11,4% с ремдесивир и 15,2% с плацебо към 29тия ден (съотношение на опасност – 0,73, 95% доверителен интервал, 0,52 до 1,03). Сериозни нежелани събития са докладвани при 131 от 532те пациенти, които са получили ремдесивир (24,6%) и при 163 от 516те пациенти поличавали плацебо (31,6%).

Изводи
Нашите данни показват, че ремдесивир превъзхожда плацебото в скъсяването на времето на възстановяване на възрастните, които са били хоспитализирани по повод COVID-19 и са имали данни за инфекция на долните дихателни пътища. (Финансирано от Националният институт по алергии и инфекциозни заболявания и др., ACTT-1 ClinicalTrials.gov number, NCT04280705.)

Ремдесивир за лечението на COVID-19 - Финален доклад MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Проучвания

Новият коронавирус SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) за първи път през декември 2019 беше определен като причината за възникване на респираторното заболяване определено като Covid-19 (coronavirus disease 2019). Няколко терапевтични агента бяха оценени за лечението на на Covid-19, но нито един противовирусен препарат още не се е очертал като ефикасен. От публикуването на нашия предварителен доклад насам, дексаметазонът е показан за намаляване на смъртността (25,7% в общата група срещу 22,9% в enrollmentгрупата получавали дексаметазон) с най-големи ползи наблюдавани при пациентите на инвазивна механична вентилация.

Ремдесивир (GS-5734), инхибитор на вирусната РНК-зависима РНК полимераза с ин витро инхибиторна активност срещу SARS-CoV-1 и Близкоизточният респираторен синдром (MERS-CoV), беше рано идентифициран като обещаващ терапевтичен кандидат за лечение на Covid-19 поради неговата способност да инхибира SARS-CoV-2 ин витро. В допълнение към това при излседвания на нечовешки примати, ремдесивир започнат 12 часа след заразяване с MERS-CoV намалява нивата на вирусът в белият дроб и белодробната увреда.

За да оценим клиничната ефективност и безопасност на предполагаеми изследвани терапевтични агенти сред хоспитализирани възрастни с лабораторно потвърдена коронавирусна инфекция, ние проектирахме адаптивна пробна платформа, с която да провеждаме бързо серии от рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания в III фаза. Тук ние описваме първата фаза на адаптивното проучване за лечение на Covid-19 (ACTT-1), в която оценяме лечението с ремдесивир сравнено с плацебо. Представените тук резултати представляват актуализация на предварителен доклад след пълно проследяване.

Методи

Дизайн

Записването за ACTT-1 започна на 21 февруари 2020 и приключи на 19 април 2020. Имаше 60 места, на които се извършваха опитите и 13 допълнителни – в Съединените щати (45 места), Дания (8), Обединеното кралство (5), Гърция (4), Германия (3), Корея (2), Мексико (2), Испания (2), Япония (1) и Сингапур (1). Приемлвив пациенти бяха разпределени на случаен принцип в съотношение 1:1 да получават или ремдесивир или плацебо. Рандомизацията беше стратифицирана по място на опита и тежест на болестта при записването. Пациентите бяха разглеждани като тежко болни, ако се нуждаят от механична вентилация, допълнителна кислородотерапия, сатурацията (SpO2) измерена с пулсоксиметър е 94% или по-ниска при дишане на атмосферен въздух или имат тахипнея (дихателна честота за минута 24 или по-висока).

Ремдесивир беше прилаган интравенозно в натоварваща доза от 200 mg на първия ден от лечението, следван от поддържащи дози от по 100 mg прилагани в дните от 2-ри до 10-ти от лечението или до изписване от болницата или смърт.

Съвпадащо плацебо беше прилагано по същата схема и в същия обем като активното вещество ремдесивир. Беше използвано нормално плацебо (от физиологичен разтвор) на местата в Европа и на някои места извън Европа поради липси на съвпадащо плацебо. На тези места инфузиите на ремдесивир и плацебо бяха опаковани в непрозрачни торбички снабдени с непрозрачни системи за да се поддържа сляпото проучване. Всички пациенти получаваха поддържащи грижи по стандартите за грижи на болницата, в която се извършва опитът. Ако болницата имаше писмена политика или ръководни принципи за използване на друго лечение на Covid-19, пациентите можеха да получават това лечение. При отсъствие на писмена политика или ръководни принципи използването на друго експериментално лечение или използване на познати на пазара медикаменти извън предписанията им с цел специфично лечение на Covid-19 бяха забранени от ден 1 до ден 29 (въпреки това такива медикаменти може да са били използвани преди записване за проучването).

Протоколът на проучването беше удобрен от съветите на всяка институция, в която бе проведено проучването (или от централизиран инстутиционален съвет, където това бе приложимо) и беше контролиран от независими съвети за мониторинг на данните и безопасността. Писмено информирано съгласие (или съгласие от друг институционален съвет) беше получено от всеки пациент или от законно упълномощен представител на пациентът в случаите, когато пациентът не бе в състояние да даде съгласие. Всички подробности за дизайна, провеждането, надзора и анализите на проучването могат да бъдат намерени в протоколът и планът за статистически анализ (налични заедно с пълният текст на тази статия на NEJM.org).

Процедури

Пациентите бяха оценявани всекидневно по време на тяхната хоспитализация – от ден 1 до ден 29.

Клиничният статус на пациентите беше оценян по редова скала с 8 категории (описана подробно по-долу) и националната скала за ранно предупреждение (тя включва 6 физиологични показателя – общите резултати варират от 0 до 10 като високите резултати за индикация за по-голям клиничен риск). Резултатите от тях бяха записвани всеки ден. Всички сериозни нежелани ефекти и нежелани ефекти от степен 3 и 4, които представляваха увеличение на тежестта на протичането от ден 1 и каквито и да са реакции на свръхчувствителност към медикамена от степен 2 и по-висока, също бяха записвани. (Вижте пълното описание на процедурите на проучването в апендикса, наличен на NEJM.org.)

Изход

Основният резултат беше времето за възстановяване дефинирано като първия ден от 28-те дни след записването в проучването, през който пациентът отговаря на критериите за категория 1,2 или 3 от редовата скала с 8 критерии. Категориите са както следва: 1. нехоспитализиран и без ограничения в дейностите; 2. нехоспитализиран с ограничения на дейностите или нужда от кислородотерапия у дома или и двете; 3. хоспитализиран, без нужда от кислородотерапия и вече без нужда от непрекъсната медицинска помощ (използва се ако хоспитализацията е била удължена с цел контрол на инфекцията или други немедицински причини); 4. хоспитализиран, без нужда от кислородотерапия, но нуждаещ се от непрекъсната медицинска помощ (свързана с Covid-19 или други състояния); 5. хоспитализиран, с каквато и да е нужда от кислородотерапия; 6. хоспитализиран, нуждаещ се от механична вентилация или устройства позволяващи висок поток на кислород; 7. хоспитализиран, на механична вентилация или екстракорпорална мембранна оксигенация (ECMO); и 8. смърт.

Ключовият второстепенен резултат беше клиничният статус на ден 15 оценен по редовата скала. Други второстепенни резултати бяха времето до подобряване на една категория или две категории от базовият резултат от редовата скала; клиничен статус оценен по редовата скала на ден 3, 5, 8, 11, 15, 22 и 29; средна промяна в статуса по редовата скала от ден 1 до дни 3, 5, 8, 11, 15, 22 и 29; време до изписване или резултат 2 или по-нисък по националната скала за ранно преупреждание (поддържан в продължение на 24 часа) – което от 2те се е случило първо; промяна в резултатът по националната скала за ранно предупреждение от ден 1 до дни 3, 5, 8, 11, 15, 22 и 29; брой дни на кислородотерапия, неинвазивна вентилация или устройство с висок поток на кислород и/или на инвазивна механична вентилация или ECMO до ден 29 (ако за били използвани в самото начало); честотата и продължителността на възобновена кислородотерапия, неинвазивна вентилация и инвазивна механична вентилация или ECMO; брой дни на хоспитализацията до ден 29; и смъртност в дни 14 и 28 след встъпване в проучването. Второстепенните мерки за сигурност на резултатът включваха нежелани ефекти и сериозни нежелани ефекти 3та и 4та степен, които са се появили по време на проучването, прекратяване или временно спиране на инфузиите и промени в оценяваните лабораторни стойности във времето.

Статистически анализ 

Първичният анализ беше стратифициран тест за времето до възстановяване с прилагане на ремдесивир в сравнение с плацебо, със стратификация от тежестта на болестта (действителната тежест на изходно ниво). (Вижте апендиксът за повече информация относно планирания статистически анализ.) За анализите на времето до възстановяване и времето до подобрение данните за пациентите, които не са се възстановили или са починали бяха цензорирани на ден 29.

Предварително определени субгрупи в тези анализи бяха обособени на база пол, тежест на болестта на изходно ниво (според критериите за стратификация и на база редовата скала), възраст (от 18 до 39 години, от 40 до 64 години или 65 и над 65 години), раса, етническа група, продължителност на симптомите преди рандомизацията (измерена като 10 или по-малко дни или над 10 дни в квартили), място и наличие на придружаващи заболявания. (Виж протокола за повече информация относно методите на проучването.)

Първоначално резултатът беше сравнение на клиничният статус в ден 15 по редовата скала. Въпреки това първоначалният резултат беше променен на сравнение на времето до възстановяване към ден 29 в резултат на нова информация, външна за проучването, показваща, че Covid-19 може да има по-продължително протичане отколкото се очакваше. Промяната беше предложена на 22 март 2020 г. (след като 72 пациенти бяха записани) от пробни статистици, които не бяха наясно с назначенията за лечение и не са знаеха за естеството на данните от резултатите. Изменението беше финализирано на 2 април 2020 г. и първоначалният резултат беше запазен като ключов вторичен резултат.

На 27 април 2020 г. съветът за мониторинг на данните и сигурността прегледа ефикасността на резултатите. Макар че първоначално този преглед беше предвиден за междинен анализ, поради бързите темпове на записване, прегледът беше извършен след приключване на записването докато проследяването още продължаваше. Към момента на извършването на докладът от съветът за мониторинг на данните и сигурността, който беше базиран на данни от времеви интервал до 22 април 2020 г., общо 482 оздравяли (надвишаващи предвиденият брой на оздравялите нужни за проучването) и 81 починали бяха въведени в базата данни. По това време съветът за мониторинг на данните и сигурността препоръча предварителният първичен доклад и данните за смъртността да бъдат предоставени на участници от екипът на проучването от Националният институт по алергология и инфекциозни болести (NIAID). Тези резултати впоследствие бяха направени публично достояние. Лекуващият лекар можеше да заявява желанието си да бъде осведомен за назначенията за лечението на пациентите, които не са достигнали до ден 29 ако е клинично показано (например поради влошаване на клиничното състояние) и пациентите първоначално в групата на получаващите плацебо можеха да получават ремдесивир.

Резултати

Пациенти

От всички 1114 пациенти, които бяха оценени за допускане в проучването, 1062 преминаха рандомизация; 541 бяха определени да са в групата получаваща ремдесивир, а 521 – към групата получаваща плацебо (популация с намерение за лечение) (Fig. 1); 159 (15,0%) бяха категоризирани с леко до умерено тежко протичаща инфекция, а 903 (85,0%) бяха определени като част от прослойката, в която инфекцията протича тежко.

От тези определени да получават ремдесивир 531 пациенти (98,2%) получаваха ремдесивир както беше предопределено.

При 52 пациенти лечението с ремдесивир беше преустановено преди ден 10 поради нежелан страничен ефект или сериозен такъв различен от смърт, а 10 пациенти оттеглиха съгласието си за участие в проучването.

От тези определени да получават плацебо 517 пациенти (99,2%) получиха плацебо както бе предвидено.

70 пациенти преустановиха приемането на плацебо преди ден 10 поради нежелан ефект или сериозен такъв различен от смърт като 14 от пациентите оттеглиха съгласието си за участие в проучването.

Общо 517 пациенти в групата получаваща ремдесивир и 508 от групата получаваща плацебо завършиха участието си в проучването на ден 29, се възстановиха или починаха. 14 пациенти, които получаваха ремдесивир и 9, които получаваха плацебо прекратиха участието си в проучването преди ден 29. Общо 54 от пациентите, които бяха в прослойката с леко до умерено тежко протичане на инфекцията при рандомизирането, бяха след това определени като отговарящи на критериите за тежко протичаща инфекция, което доведе до наличие на 105 пациенти в прослойката с леко до умерено тежко протичаща инфекция, а 957 бяха в прослойката с тежко протичаща инфекция. Така лекуваната популация включваше 1048 пациенти, които получиха предварително определената терапия (532 в групата, която получаваше ремдесивир включително 1 пациент, който на случаен принцип беше разпределен да получи плацебо, а получи ремдесивир и 516 в групата получаваща плацебо).

Средната възраст на пациентите беше 58,9 години и 64,4% бяха от мъжки пол (Таблица 1).

На базата на еволюиращата епидемиология на Covid-19 по време на проучването 79,8% от пациентите бяха записани на места в Северна Америка, 15,3% в Европа и 4,9% в Азия (Table S1 в апендиксът). Като цяло 53,3% от пациентите бяха бели, 21,3% бяха цветнокожи, 12,7 бяха азиатци, а 12,7% бяха обозначени като други или не бяха докладвани расите им; 250 (23,5%) бяха испанци или латиноамериканци. Повечето пациенти имаха или едно (25,9%), или две или повече (54,5%) придружаващи заболявания към момента на записване за проучването като най-често това бяха хипертония (50,2%), затлъстяване (44,8%) и захарен диабет тип 2 (30,3%).

Средният брой дни между появата на симптомите и рандомизацията беше 9 (инерквартилен диапазон 6 до 12) (Table S2). Общо 957 пациенти (90,1%) бяха тежко болни при записването; 285 пациенти (26,8%) отговаряха на критерии на категория 7 от редовата скала, 193 (18,2%) – на категория 6, 435 (41,0%) – на категория 5 и 138 (13,0%) – на категория 4. 11 пациенти (1,0%) бяха с липсващи данни по редовата скала към момента на записване за проучването; всички тези пациенти преустановиха участието си в проучването преди лечение. По време на проучването, 373 пациенти (35,6% от всички 1048 пациенти в така лекуваната популация) получаваха хидроксихлорокин, а 241 (23,0%) получаваха кортикостероиди (Table S3).

Ремдесивир за лечението на COVID-19 - Финален доклад MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Проучвания
Фиг. 1

Първичен резултат

При пациентите в групата, която получаваше ремдесивир, се наблюдаваше по-къс период до възстановяване отколкото при пациентите от групата, която получаваше плацебо (средно 10 дни сравнено с 15 дни; процентно съотношение на възстановяване 95%, доверителен интервал 1,12-1,49) (Фиг. 2 и Таблица 2).

В прослойката от тежко болни пациенти средното време до възстановяване беше 11 дни срвнено с 18 дни (процентно съотношение на възстановяване 95%, доверителен интервал 1,12-1,52) (Таблица S4). Процентното съотношение на възстановилите се беше най-голямо сред пациентите изходно с резултат 5 (процентно съотношение на възстановяване 95%, доверителен интервал 1,18-1,79); сред пациентите с резултат 4 и тези с изходен резултат 6 очакваното процентно съотношение на възстановилите се беше съответно 1,29 (процентно съотношение на възстановяване 95%, доверителен интервал 0,91-1,83) и 1,09 (процентно съотношение на възстановяване 95%, доверителен интервал 0,76-1,57). За тези на механична вентилация или ECMO към момента на записване в проучването (изходен резултат 7 по редовата скала) процентното съотношение на възстановилите се беше 0,98 (процентно съотношение на възстановяване 95%, доверителен интервал 0,70-1,36). Информация за взаимовръзката между лечението и изходният резултат по редовата скала като продължителна променлива е представена на Таблица S11. Анализ, приспособен към изходния резултат по редовата скала като ко-променлива, беше проведен, за да оцени цялостния резултат върху първично получените данни (от процентите на пациентите във всяка категория на редовата скала на изходното ниво на проучването). Този приспособен анализ даде за резултат подобна стойност на очакваният ефект – 1,26 (процентно съотношение на възстановяване 95%, доверителен интервал 1,09-1,46). Пациенти, които преминаха рандомизация през първите 10 дни от появата на симптомите имаха процентно съотношение на възстановяване 1,37 (процентно съотношение на възстановяване 95%, доверителен интервал 1,14-1,64), докато при пациентите, които преминаха рандомизация след повече от 10 дни от началото на симптомите това съотношение беше 1,20 (процентно съотношение на възстановяване 95%, доверителен интервал 0,94-1,52) (Fig. 3).

Ползата от ремдесивира беше по-голяма, когато той беше прилаган по-рано в хода на заболяването, макар че полза продължаваше да има в повечето анализи на продължителността на симптомите (Таблица S6).

Анализи на чувствителността, в които данните за най-ранно използване на кортикостероиди и хидроксихлорокин бяха цензурирани, все пак показаха ефективността на ремдесивир (9,0 дни до възстановяване сравнено с 14,0 дни при групата получаваща плацебо; процентно съотношение 1,28; 95%, доверителен интервал 1,09-1,50 и 10,0 дни сравнено с 16,0 дни до възстановяване; процентно съотношение 1,32; 95%, доверителен интервал 1,11-1,58 съответно) (Table S8).

Ремдесивир за лечението на COVID-19 - Финален доклад MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Проучвания
Фиг. 2

Ключов второстепенен резултат

Шансовете за подобряване според резултатите от редовата скала бяха по-големи сред групата от пациенти, която получаваше ремдесивир (те бяха определени чрез моделът на пропорционалните коефициенти на ден 15), отколкото сред групата, която получаваше плацебо (съотношение на шансовете за подобряване 1,5; 95 % доверителен интервал, 1,2-1,9, коригирано според тежестта на заболяването) (Table 2 и Fig. S7).

Смъртност

По методът на Каплан-Майер очакваната смъртност се изчислява на 6,7% до ден 15 в групата получаваща ремдесивир и 11,9% в групата получаваща плацебо (съотношение на риска, 0,55; 95% доверителен интервал, 0,36-0,83).

Изчисленията към ден 29 бяха 11,4% в групата, която получава ремдесивир и 15,2% в плацебо групата (съотношение на риска, 0,73; 95% доверителен интервал, 0,52-1,03). Разликите между групите варираха значително в зависимост от изходната тежест на болестта (Таблица 2) с най-голяма разлика наблюдавана сред пациенти с изходен резултат 5 по редовата скала (съотношение на риска, 0,30; 95% доверителен интервал, 0,14-0,64). Информация за взаимовръзката между лечението и изходният резултат по редовата скала по отношение на смъртността е представена в Таблица S11.

Допълнителни второстепенни резултати

Пациентите в групата, получаваща лечениие ремдесивир, демонстрираха по-къс интервал от време до подобряване в една или две категории по редовата скала спрямо изходното ниво, отколкото пациентите в плацебо групата.

(Подобрение в една категория: средно 7 дни срещу 9 дни; коефициент на възстановяване, 1,23; 95% доверителен интервал, 1,08-1,41; подобрение в две категории: средно 11 дни срещу 14 дни; коефициент на възстановяване, 1,29; 95% доверителен интервал, 1,12-1,48) (Таблица 3).

Пациентите в групата на ремдесивира демострираха по-кратко време до изписване или до резултат 2 или по-нисък по Националната скала за ранно предупреждение, отколкото тези в плацебо групата (средно 8 дни срещу 12 дни; съотношение на риска, 1,27; 95% доверителен интервал, 1,10-1,46).

Първоначалната продължителност на болничният престой беше по-кратка сред групата получаваща ремдесивир, отколкото сред плацебо групата (средно 12 дни срещу 17 дни); 5% от пациентите в групата получаваща ремдесивир бяха повторно приети в болница сравнено с 3% в плацебо групата.

Сред всичките 913 пациенти на кислородотерапия към момента на встъпване в проучването при тези, които получаваха ремдесивир последващите дни на кислородотерапията, бяха по-малко, отколкото при плацебо групата (средно 13 дни срещу 21 дни) и честотата на започване на кислородотерапия сред пациентите неполучаващи кислород към момента на записване в проучването беше по-ниска сред пациентите на ремдесивир, отколкото сред пациентите на плацебо (честота 36% срещу 44% съответно).

За всички 193 пациенти на неинвазивна вентилация или на висок кислороден поток към момента на встъпване в проучването средната продължителност на използване на тези инервенции беше 6 дни в и в групата на ремдесивир, и в плацебо групата. Сред всичките 573 пациенти, които не бяха на неинвазивна вентилация, висок кислороден поток, инвазивна вентилация или ECMO на изходен етап, честотата на новозапочната/възстановена неизвазивна вентилация или кислородотерапия с висок поток беше по-ниска в групата на ремдесивир, отколкото в плацебо групата (17% срещу 24% съответно). Сред всички 285 пациенти, които бяха на механична вентилация или ECMO на изходния етап, пациентите получаващи ремдесивир продължиха на тези интервенции за по-малко последователни дни, отколкото пациентите получаващи плацебо (средно 17 дни срещу 20 дни) и честотата на новоназначена механична вентилация или ECMO сред всичките 766 пациенти, които не бяха подлагани на тези интервенции към момента на встъпване в проучването, беше по-ниска в групата, която получаваше ремдесивир, отколкото в плацебо групата (13% срещу 23% съответно) (Table 3).

Резултати за безопасността

Сред така лекуваната популация сериозни нежелани ефекти се наблюдаваха при 131 от общо 532 пациенти (24,6%) в групата получаваща ремдесивир и при 163 от общо 516 пациенти (31,6%) в плацебо групата (Таблица S17). Наблюдаваха се 47 сериозни нежелани ефекта, които бяха случаи на дихателна недостатъчност, в групата на ремдесивир (8.8% от пациентите) включващи остра дихателна недостатъчност и нужда от ендотрахеална интубация и 80 случая в плацебо групата (15,5% от пациентите) (Таблица S19). Изследователите не счетоха, че има смъртни случаи свързани с терапевтичните назначения.

Нежелани ефекти от степен 3 или 4 се появиха преди ден 29 при 273 пациенти (51,3%) в групата на ремдесивирът и при 295 (57,2%) пациенти в плацебо групата (Таблица S18); 41 случая от споменатите бяха оценени от изследователите като свързани с прилагането на ремдесивир и 47 случая – като свързани с прилагането на плацебо (Таблица S17).

Най-честите нежелан ефекти появяващи се в поне 5% от всички пациенти включваха намалена гломерулна филтрация, намаляване на хемоглобинът, намаляване на броя на лимфоцитите, дихателна недостатъчност, анемия, повишена температура, хипергликемия, повишен серумен креатинин и повишение на нивата на кръвната захар (Table S20). Честотата на тези нежелани ефекти беше в общи линии сходна в групата на ремдесивир и в плацебо групата.

Crossover

След като съветът за мониторинг на данните и безопасността препоръча предварителният първичен анализ да бъде предоставен на спонсора, данни на общо 51 пациенти (4,8% от всички записани за проучването) – 16 (3%) от групата получаваща ремдесивир и 35 (6,7%) от групата получаваща плацебо бяха разсекретени; 26 (74,3%) от тези в плацебо групата, чиито данни бяха разсекретени, преминаха курс на лечение с ремдесивир. Анализи на чувствителността оценяващи разсекретените (пациенти, чиито терапевтични назначения бяха разсекретени бяха с цензурирани данни по време на разсекретяването) и crossover групата (пациенти в групата на плацебо, които в последствие бяха на курс на лечение с ремдесивир, бяха с цензурирани данни при започването на лечението с ремдесивир) показаха резултати сходни на тези от първичните анализи (Table S9).

Дискусия

Това двойно-сляпо рандомизирано пацебо-контролирано проучване идентифицира антивирусна терапия като полезна при лечение на Covid-19.

Нашите генерални констатации съвпадат със заключенията от предварителния доклад: 10 дневен курс на лечение с ремдесивир превъзхожда плацебото в лечението на хоспитализирани пациенти с Covid-19.

Пациенти, които получаваха ремдесивир демонстрираха по-кратко време до възстановяване (основната крайна точка) от времето до възстановяване на тези, които получаваха плацебо (средно 10 дни срещи 15 дни съответно; коефициент на възстановяване 1,29; 95% доверителен интервал, 1,12-1,49), и беше по-вероятно да имат подобрение по редовата скала в ден 15 (ключова второстепенна крайна точка; коефициент на шансовете 1,5; 95% доверителен интервал, 1,2-1,9).

Допълнителни второстепенни крайни точки подкрепящи тези констатации включват лечение с ремдесивир, имащо за резултат по-кратко време до подобрение на една или две категории по редовата скала, по-кратко време до изписване или до продължително поддържане на резултат 2 или по-нисък по Националната скала за ранно предупреждение и по-кратка продължителност на първоначалния болничен престой (средно 12 дни срещу 17 дни). Смъртността по каквато и да е причина беше 11,4% при групата получавала ремдесивир и 15,2% при плацебо групата (съотношение на риска 0,73; 95% доверителен интервал, 0,52-1,03).

Нашите данни също дават основание да се мисли, че лечението с ремдесивир може да е предотвратило прогресия към по-тежко дихателно заболяване, което се подкрепя от по-ниския дял на сериозни нежелани ефекти поради дихателна недостатъчност сред пациентите на ремдесивир, както и от по-ниската честота на новоназначена кислородотерапия сред пациентите, които не бяха на кислород към времето на встъпване в проучването и от факта, че частта на пациентите имащи нужда от по-високи нива на респираторно подпомагане по време на проучването беше по-малка. Лечението с ремдесивир се свързва с по-малко последователни дни на кислородотерапия за пациентите вече на кислород към момента на записване в проучването и по-ниска продължителност на механичната вентилация или екстракорпоралната мембранна оксигенация за тези пациенти, които са били на тези способи към момента на встъпване в проучването.

Кумулативно тези открития дават основание да се предполага, че лечението с ремдесивир може не само да редуцира тежестта на заболяването, но също може да намали използването на здравни ресурси по време на пандемията от Covid-19.

Ползата за възстановяването остана, когато се направи корекция за употребата на кортикостероиди, което предполага, че ползата от дексаметазона, както е показано в Рандомизираното оценяване на терапията за Covid-19 (RECOVERY) trial4, може да е добавка към ползата от ремдесивира.

Ползата от ремдесивира беше най-явна при пациентите с изходен резултат 5 по редовата скала (на кислородолечение с нисък поток на кислорода). Част от тази разлика може да е поради по-голямият размер на извадката в тази категория, тъй като доверителните интервали бяха широки за изходните резултати 4 (неполучаващи кислородолечение), 6 (на кислородолечение с висок поток на кислород) и 7 (на механична вентилация или ECMO) по редовата скала. Въпреки това тестове на взаимодействието показват, че има по-голяма полза (по отношение на възстановяването и смътността) при пациентите в ниските категории на редовата скала. Това не бива да бъде интерпретирано като убедително показване на ниска ефективност във високите категории по редовата скала. Средното време за възстановяване на пациентите в категория 7 не можа да бъде оценено, което говори за това, че времето за проследяване може да е било прекалено кратко за да бъде оценена тази подгрупа.

Откритията от това проучване трябва да бъдат сравнявани с тези открити в други рандомизирани проучвания, включващи ремдесивира. Wang et al. включи 237 пациенти (158 определни да получат ремдесивир, 79 – плацебо) в Китай рано в хода на пандемията и се демонстрира по-кратко време до подобряване (подобрение по 2 точки) с използването на ремдесивир за лечение: 21 дни в групата на ремдесивира (95% доверителен интервал, 13,0-28,0 дни) и 23,0 дни в плацебо групата (95% доверителен интервал, 15,0-28,0). Това проучване не завърши пълното записване поради локален контрол на повишението на инфектираните, имаше по-ниска мощност от ACTT-1 поради по-малкият размер на извадката и поради факта, че рандомизацията беше в отношение 2:1, също така не успя да демонстрира статистически значима клинична полза от ремдесивира. В наскоро публикувано отворено рандомизирано проучване на ремдесивир при хоспитализирани пациенти със средно-тежка симптоматика на Covid-19 (83% не са получавали кислородолечение на изходно ниво на проучването), пациенти, които са получавали ремдесивир в продължение на 5 дни, са имали по-високи шансове за клинично подобрение от тези, които са получавали стандартни грижи (съотношение на шансовете 1,65; 95% доверителен интервал, 1,09-2,48). Тази полза не е наблюдавана при 10 дневен курс. Ние вярваме, че тези странични проучвания покрепят нашите открития относно ефикасността на ремдесивир, все пак нашето проучване беше по-голямо, сляпо и с пълно записване.

Основният резултат на настоящото проучване беше променен рано в хода на проучването – от сравнение на резултатите по редовата скала с 8 категории в ден 15 на сравнение на времето до възстановяване към ден 29. Малко беше известно по отношение на естественото клинично протичане на Covid-19, когато проучването беше проектирано през февруари 2020 г. Нови данни дадоха основание да се предположи, че Covid-19 има по-продължителен курс на протичане отколкото се смяташе по-рано, което от своя страна събуди опасение, че разликата в резултата към ден 15 може да бъде изпусната посредством единично оценяване на ден 15. Изменението беше предложено на 22 март, 2020 г. от статистици в проучването, които не бяха наясно с назначенията за лечение и нямаха представа за данните просъстващи в резултатите; когато тази промяна беше предложена, 72 пациенти бяха записани. Въпреки че промени в първичният резултат не са често срещани в проучванията на болести, които са добре познати, промени се признават в някои проучвания като тези, които се отнасят до недобре познати заболявания, обстоятелствата могат да налагат смяна в начина, по който резултатът се оценява или могат да наложат като нужен различен резултат за проследяване. Първоначалният първичен резултат стана вторичена ключова крайна точка. Накрая откритията и от първичните и от вторичните ключови крайни точки бяха значително различни за групата на ремдесивир и за плацебо групата.

Това проучване срещна множество предизвикателства по време на протичането си. Проучването беше осъществено по време на ограничения в пътуването, а болниците ограничиха влизането на несъществен персонал. Обучението, посещението на местата на провеждане на проучването и мониторирането често бяха извърщвани дистанционно. На изследователският екип често се възлагаха други клинични задачи и разболяването на кадри ограничаваше ресурсите на изследването. Много от местата на провеждане на изпитанието не разполагаха с адекватен обем от лични предпазни средства и материали свързани с клиничното изпитание като например тампони за взимане на проби. Въпреки това изследователските екипи бяха мотивирани да намират креактивни решения за преодоляване на тези предизвикателства. По време на проучването успяхме да запишем за встъпване в него разнообразна популация, подобна на популацията, която беше инфектирана с новия коронавирус SARS-CoV-2 по това време. Предвид предварителните резултати за ремдесивира, Агенцията за храни и лекарства издаде разрешение за спешна употреба на 1 май, 2020 г. (модифицирано на 28 август, 2020 г.), с което се разрешава употребата на ремдесивир за лечение на възрастни и деца хоспитализирани поради подозирана или лабораторно доказана Covid-19 инфекция. Ремдесивир също получи пълно или условно удобрение в няколко други страни след това.

Въпреки това, имайки предвид високата смъртност, въпреки употребата на ремдесивир, става ясно, че лечението само с антивирусен препарат не е вероятно да бъде достатъчно за всички пациенти.

Текущи стратегии оценяват ремдесивир в комбинация с модификатори на имунния отговор (пример: the Janus kinase inhibitor baricitinib в ACTT-2, бета интерферон 1а в ACTT-3). Множество терапевтични подходи (включително нови антивирусни препарати, модификатори на имунният отговор или други вътрешни пътища и каскади), както и комбинирани подходи са нужни за да продължи подобрението на изхода на заболяването при пациентите с Covid-19.

  • Превод – Мария Велкова, Медицински Университет- София
  • Превод – Антония Рашкова, Медицински Университет- София
  • Редакция – Любомир Манолов, Медицински Университет – София

Източници на следващата страница

Средно: 5 / 5. Гласували: 6

Все още няма оценка.

  • 79
    Споделяния

Коментари

Известия при
guest
0 Коментара
Коментари в публикация
Всички коментари

Подобни публикации

0
Споделете мнение, коментирайте..x
()
x

Регистрирайте се в

Медицинският пътеводител - MedGuide.bg

За работещи и учещи в сферата на здравеопазването.

Напълно безплатно!