Меню Затваряне
📑 Статии

Лечение на цитокиновата буря в ранните фази на пневмонията, възникваща в рамките на КОВИД-19

Клиничните наблюдения на пациенти с коронавирусното заболяване, открито през 2019 г. (КОВИД-19), показват силно покачване на производството на цитокини при критично болни пациенти с пневмония, причинена от SARS-CoV-2. Данните от ретроспективно проучване на 41 пациенти с КОВИД-19 сочат следното: по-голяма част от пациентите с инфекция, причинена от SARS-CoV-2, развиват леки симптоми, като впоследствие в резултат на тежка цитокинова буря при някои пациенти симптомите на заболяването се влошават и настъпва смъртен изход поради синдром на множествена органна дисфункция (СМОД). Първите ръководства за диагностика и лечение на пневмонията, причинена от SARS-CoV-2, са публикувани на 30.01.2020 г., като в тях за първи път се препоръчва нивото на цитокините в кръвта да бъде контролирано при тежко болни пациенти с цел намаляване на смъртността в резултат на пневмонията. Наблюдаваната при КОВИД-19 цитокинова буря е важен компонент на смъртността при други вирусни заболявания, в това число тежкия остър респираторен синдром (SARS), близкоизточния респираторен синдром (MERS) и грипа. В контекста на тежката заболеваемост и смъртност при пневмонията, свързана с КОВИД-19, ние разглеждаме настоящите ни познания относно лечението на инфекции, причинени от човешкия коронавирус, от гледна точка на нарушения цитокинов и имунен отговор.

За пандемията и цитокиновата буря

Епидемията от коронавирус тип 2, причиняващ тежък остър респираторен синдром (SARS-CoV-2), която първоначално започна в китайския град Ухан през м. декември 2019 г., се превърна в пандемия с размери, каквито човечеството не бе виждало повече от век. Към момента на редактиране на тази статия (24 април 2020 г.) текущата оценка на заболеваемостта (Johns Hopkins University – https://coronavirus.jhu.edu/map.html) сочи за наличието на 2,7 млн. инфекции и почти 200 000 смъртни случая в световен мащаб. Единствената мярка, която може да ограничи разпространението на вируса в различните градове и държави, е социалното дистанциране. Едновременно с това безпрецедентен по мащабите си отговор от страна на световната биомедицинска научно-изследователска общност цели да открие метод за лечение на КОВИД-19 чрез разработване на противовирусни лекарствени средства и ваксини.

Текущите ни клинични наблюдения показват, че проявите на причинената от SARS-CoV-2 инфекция могат да варират от незабележимо безсимптомно протичане до заболяване на дихателните пътища с фебрилни пикове и суха кашлица с висока степен на разпространение между хората. Едно от най-честите усложнения на коронавирусното заболяване е появата на трудно лечима атипична пневмония. При критично болни пациенти с пневмония в рамките на КОВИД-19 се наблюдава анормално и неконтролируемо производство на цитокини [1], като по-късната поява на неконтролируема цитокинова буря е един от основните фактори, обуславящи влошаване на симптомите и по-нататъшното развитие на заболяването и е една от основните причини за настъпване на смъртен изход по повод на КОВИД-19. В този смисъл КОВИД-19 наподобява други вирусни заболявания, като например SARS, MERS и грипа, при които появата на цитокинова буря „предупреждава“ за влошаване на заболяването.

В подкрепа на гореспоменатото е проведено ретроспективно проучване на 41 пациенти с КОВИД-19 [2], което показва, че повечето пациенти с причинена от SARS-CoV-2 инфекция проявяват клинично леки симптоми, като малка част от тях постепенно се влошават и загиват поради появата на остър респираторен дистрес синдром (ОРДС) и синдром на множествена органна дисфункция (СМОД). Първите ръководства за диагностика и лечение на SARS-CoV-2 са публикувани на 30 януари 2020 г. В тях за първи път се препоръчва проследяване на нивата на цитокините в кръвта с цел увеличаване на броя на излекуваните пациенти и намаляване на броя на смъртните случаи [3]. С оглед на голямата заболеваемост и смъртност по повод на пневмония, настъпваща в рамките на КОВИД-19, ние разглеждаме настоящите ни познания относно лечението на инфекции, причинени от човешкия коронавирус, от гледна точка на нарушената регулация на имунния отговор.

Роля на цитокиновата буря в патогенезата и влошаването на пневмонията, развиваща се в рамките на КОВИД-19

През последните години вирусите, при които е възможно повторно заразяване (ебола, зика, чикунгуня, H1N1, денга, SARS, MERS), доведоха многократно здравните системи в световен мащаб до кризисни положения и продължават да бъдат заплаха за общественото здраве и сигурност. За съжаление, често пъти тези вируси трудно могат да бъдат контролирани поради липсата на одобрени противовирусни лекарствени препарати и ваксини. В допълнение към SARS-CoV-2 в периода след 2002 г. се появиха други два нови коронавируса, представляващи световна заплаха. Това са коронавирусът, причиняващ тежък остър респираторен синдром (SARS-CoV от 2002 г.), поразил 37 държави и коронавирусът, причиняващ близкоизточен респираторен синдром (MERS-CoV от 2012 г.), открит в 27 държави. При имунокомпрометирани пациенти тежките пневмонии, причинени от патогенните човешки коронавируси (HCoV), нерядко причиняват хиперцитокинемия, наричана още „цитокинова буря“, а неконтролируемото свръхпроизводство на провъзпалителни цитокини благоприятства появата на остро увреждане на белите дробове и остър респираторен дистрес синдром (ОРДС).

Секрецията на множество цитокини, по-известна като „синдром на цитокиновото освобождаване“ (СЦО), е тясно свързана с развитието на клинична симптоматика. Така например IFN-γ причинява появата на висока температура, втрисане, главоболие, виене на свят и уморяемост; TNF-α може да предизвика грипоподобни симптоми (подобно на IFN-γ) – висока температура, общо неразположение и уморяемост, както и екстравазация, кардиомиопатия, увреждане на белите дробове и да провокира образуването на острофазови протеини [4]. IL-6, който е важна прицелна молекула при СЦО при адоптивна клетъчна терапия, може да предизвика екстравазация, да активира системата на комплемента и системата на кръвосъсирване, като по този начин предизвика появата на характерните за тежкия СЦО симптоми, като например дифузна интраваскуларна коагулация (ДИК) [5, 6]. Струва си да отбележим, че вероятно IL-6 причинява кардиомиопатия, като допринася за развитието на миокардна дисфункция, която се наблюдава често при пациенти със СЦО. Също така, активирането на ендотелните клетки вероятно е един от отличителните белези на тежко протичащия СЦО. Ендотелната дисфункция може да предизвика екстравазация, хипотония и коагулопатични състояния [8] (фигура 1). Взети заедно, горепосочените проучвания се опитват да докажат, че предизвиканите от вируса имунопатологични явления играят важна роля в развитието на смъртоносната пневмония, наблюдавана след инфекции, причинени от човешките коронавируси [9].

Появата на цитокинова буря представлява потенциално смъртоносно имунно състояние, което се характеризира с бърза пролиферация и свръхактивация на Т-клетки, макрофаги, клетки „естествени убийци“ и на над 150 провъзпалителни цитокини и химични медиатори, освобождавани от имунни или неимунни клетки [10, 11]. При вирусни инфекции анормалното освобождаване на провъзпалителни фактори предизвиква апоптоза на клетките на белодробния епител и на ендотелните клетки, която уврежда микроваскуларната и алвеоларната епителна бариера, и предизвиква екстравазация, оток на алвеолите и хипоксия. Неконтролируемото производство на провъзпалителни фактори, съдържащи интерлевкините IL-6, IL-8, IL-1β и колониостимулиращия фактор за гранулоцити и макрофаги (GM-CSF) и хемокини, като CCL2, CCL-5, IP-10 и CCL3 в комбинация с реактивни кислородни видове, причинява ОРДС с последваща белодробна фиброза и смъртен изход [12].

При инфектирани със SARS-CoV пациенти с тежко протичащо заболяване, за разлика от пациентите с неусложнен SARS, се наблюдават високи серумни нива на провъзпалителните цитокини (IFN-γ, IL-1, IL-6, IL-12, и TGF-β) и хемокини (CCL2, CXCL10, CXCL9 и IL-8) [13]. При инфекция с MERS по подобен начин високи серумни нива на провъзпалителни цитокини (IL-6 и IFN-α) и хемокини (IL-8, CXCL- 10 и CCL5) са установени при пациенти с тежко протичащо заболяване в сравнение с пациенти с леко до умерено протичащо заболяване [14]. За разлика от SARS и MERS лекарите в Централната южна болница в гр. Ухан установяват, че нивата на IL2, IL7, IL10, GSCF, IP10, MCP1, MIP1a и TNF-α в кръвта на тежко болните пациенти са значително завишени в сравнение с тези на пациентите с леко протичащо заболяване [2]. Нивото на IL-6 в кръвта на пациентите с тежко протичане на заболяването е със 76% по-високо от това на пациентите с леко протичане (30%) [15]. Освен това хистологичните и биопсичните проби на пациент, загинал вследствие на причинена от SARS-CoV-2 инфекция, показват повишена концентрация на CCR4+CCR6+ Th17+ CD4 T-клетки със силно изразена провъзпалителна активност. Предполага се, че свръхактивацията на Т-клетките отчасти е допринесла за развитието на сериозно увреждане на имунната система на този пациент [16]. Изследването на белите дробове на други пациенти с пневмония, причинена от SARS-COV-2, в ранна фаза показва петниста инфилтрация с възпалителни клетки. Въпреки всичко патологичните резултати в ранните фази на пневмонията, причинена от SARS-COV-2, трябва да бъдат допълнително проучени [17]. Накратко – оказва се, че анормалното освобождаване на множество видове цитокини е пусковият механизъм на цитокинова буря, нанасяща имунопатогенетични увреди на тъканите и органите, дори в случаите, в които имунният отговор се опитва да потисне и унищожи вируса (фигура 1).

Лечение на цитокиновата буря в ранните фази на пневмонията, възникваща в рамките на КОВИД-19 MedGuide.bg Медицинският пътеводител 📑 Статии
Фиг. 1. Схематично представяне на клиничните прояви и патогенния отговор към освобождаването на провъзпалителни цитокини при инфекции, причинени от SARS-CoV-2.

Лечение на цитокиновата буря при пневмония, възникнала в рамките на КОВИД-19

Текущи стратегии за лечение на КОВИД-19

С оглед на гореспоменатите наблюдения стратегиите за лечение на цитокиновата буря в рамките на патогенезата на тежката пневмония при КОВИД-19 заслужават специално внимание. В съответствие с настоящите препоръки на Световната здравна организация (СЗО) [18] най-добрата стратегия за лечение на този тип пневмонии си остава поддържащото лечение, включително с допълнително подаване на кислород, стандартно прилагане на течности и при необходимост – емпирична антибиотична терапия. Редно е да отбележим, че употребата на глюкокортикоиди остава спорна. Съгласно настоящите препоръки на СЗО при наличие на увреждане на белите дробове или шок, възникнали в резултат на SARS-CoV-2, не се препоръчва прилагането на кортикостероиди извън рамките на клинични проучвания. Въпреки всичко, в клинични условия лекарите на първа линия в Китай употребяват кортикостероиди предпазливо в ниски до умерени дози при пациенти с инфекции със SARS-CoV-2 [19].

В общи линии по време на епидемията от SARS (2002-2003) клиницистите прилагат кортикостероиди с цел имуномодулация, като резултатите сочат, че с тяхна помощ могат да се постигнат бързи благоприятни ефекти, в това число спадане на телесната температура, изчезване на рентгенографски видимите инфилтрати на белите дробове и повишаване на сатурацията [20, 21]. Въпреки това други проучвания сочат тъкмо обратното. При системен преглед на пациенти с инфекции, причинени от SARS, MERS и грипния вирус, лечението с кортикостероиди не повлиява на преживяемостта и възможните увреждания (аваскуларна некроза, психоза, диабет, забавено вирусно очистване и вторични инфекции) [22]. Ние не препоръчваме употребата на кортикостероиди при пациенти с инфекция с HCoV, като вероятно кортикостероиди могат да бъдат внимателно прилагани на критично болни пациенти.

Стратегии за имунотерапия при пневмония, настъпила в рамките на КОВИД-19

При лечението на пациенти с инфекция със SARS-CoV-2 лекуващите лекари следва да обърнат особено внимание на въздействието, което редица ефективни блокери на цитокиновата буря и терапевтични методи оказват върху освобождаването на имунологични провъзпалителни фактори. В хода на клиничното протичане на пневмонията при КОВИД-19 се наблюдава времеви прозорец между момента на поставяне на диагнозата и появата на СМОД (приблизително 5-7 дни). След изтичането на този период се наблюдава тенденция към подобрение (∼80 %), като ∼20 % от пациентите се влошават и развиват тежка пневмония и ∼ 2% загиват [23, 24, 2]. С цел подобряване на прогнозата предлагаме на пациентите с пневмония в рамките на КОВИД-19 имунотерапията да бъде започвана след поставяне на диагнозата, като по този начин се противодейства на възможността за поява на последваща цитокинова буря. Ранното имунологично лечение при оценката на пациенти със СМОД може да намали смъртността сред най-тежко засегнатите пациенти (фигура 2, позиция 2).

Неутрализиращи антитела

Една от стратегиите, на които се обръща особено внимание при тежките случаи на КОВИД-19, е употребата на кръвна плазма от оздравели пациенти, наричана още „пасивна антителна терапия“. При този тип лечение се използва плазма от пациент, който е преживял КОВИД-19, с цел получаване на неутрализиращи антитела срещу вируса. По този начин се набавят активни антитела, които започват да действат веднага, но действието им трае ограничен период от време. Така например в рамките на едно клинично проучване на петима критично болни пациенти с КОВИД-19 на апаратна вентилация е прелята плазма от оздравели индивиди 10-22 дни след приема в болнично заведение в гр. Шънджън, Китай. Всички пациенти показват подобрение, трима са изписани след 50-дневен болничен престой, а другите двама остават в стабилно състояние. Към момента се извършва добре контролирана клинична оценка на тази стратегия в контекста на подобни любопитни положителни резултати.

Друга възможна стратегия за лечение включва употребата на моноклонално антитяло срещу IL-6 (SILTUXIMAB, Johnson & Johnson), което в миналото е използвано за лечение на последиците от цитокиновата буря след прилагане на терапия с Т-клетки, произвеждащи химерни антигенни рецептори (CAR-T), по повод на онкологични заболявания. Интерлевкин-6 (IL-6) се превръща в ключов фактор при някои пациенти със СЦО. Първоначално IL-6 е описван като фактор, отговорен за диференциацията на В-клетките, от тип 2 (BSF-2) и фактор, индуциращ макрофагите и гранулоцитите, от тип 2 (MGI-2) и притежава значителни провъзпалителни и пирогенни свойства. Като се има предвид дълготрайното свръхпроизводство на IL-6 при пациентите с КОВИД-19, моноклоналното антитяло срещу IL-6 може да се окаже полезно с цел контролиране на процеса на освобождаване на цитокини. За да се контролира активацията на клетките от тип Th17 като специфично лекарство при тежко протичаща пневмония при КОВИД-19 е използван също така инхибитор на IL-17 (Secukinumab, Novartis) [25]. Допълнителни наблюдения показват, че при пациенти с тежко протичаща пневмония нивото на експресия на IL-17 от Т-клетките от тип CD4+ и CD8+ е ниско, а това на IL-6 – високо. Това ни подсказва, че различните подвидове Т-клетки и нивата на цитокините могат да бъдат използвани като прогностични фактори, подсказващи за влошаване на заболяването (преход от лека към тежка форма на пневмония) [15].

Интерферони

Пегилираните и непегилираните интерферони (IFN) отдавна са обект на сериозни проучвания. Както ни показват данните от животински и човешки модели, резултатите от лечението на инфекции, причинени от човешките коронавируси, са смесени. Ранното започване на терапия с IFN показва слабо изразен благоприятен ефект, като намалява вирусното натоварване и подобрява клиничните резултати. От друга, ако лечението с IFN бъде започнато късно, то не подобрява състоянието на пациентите в сравнение с плацебо. В случаите, когато IFN и рибавирин са приложени на ранен етап, това е довело до умерено подобрение на хода на заболяването и не е променило процента на загиналите пациенти [26]. Употребата на моноклоналното антитяло Sifalimumab, произвеждано срещу множество подвидове IFN (MedImmune), не е изпитвана в клинични условия, но може да бъде многообещаваща при производството на IFN.

Инхибитори на IFN-αβ и IFN-λ

При животни, инфектирани със SARS-CoV, ранната употреба на IFN постига известни благоприятни резултати, въпреки че правилната ориентация във времето на лечението с интерферони се оказва особено важна за хода на заболяването. Прилагането на инхибитори или антагонисти на рецепторите на IFN-αβ може да се възприема като метод за недопускане появата на прекомерни възпалителни реакции в късните фази на тежките инфекции, причинени от човешки коронавируси [27]. Тъй като SARS-CoV и MERS-CoV засягат предимно епителните клетки на дихателните пътища, а IFN-λ стимулира експресията на антивирусни гени в тези клетки без да стимулира прекомерно имунната система, IFN-λ може да се окаже от полза при лечението на инфекции, причинени от човешките коронавируси.

Инхибиране на оксидираните фосфолипиди

Доказано е, че оксидираните фосфолипиди (ОФ) способстват за развитието на остро увреждане на белите дробове като усилват производството на цитокини/хемокини от белодробните макрофаги чрез сигналните пътища на TLR4-TRIF при мишки, заразени с инфлуенца тип А [28]. Наскоро проведено проучване сочи, че лечението с антагониста на TLR4 Eritoran предотвратява смъртния изход при мишки с инфлуенца тип А, като понижава нивата на ОФ и провъзпалителните цитокини/хемокини [29]. Патогенните човешки коронавируси могат да предизвикат остро белодробно увреждане и благоприятстват производството на ОФ в белите дробове. Ето защо стратегиите за потискане на производството на ОФ с помощта на Eritoran (BOC Sciences) или други подобни съединения могат да спомогнат за контролирането на възпалителните процеси, причинени от човешките коронавируси.

Лечение с агонисти на рецептора на сфингозин-1-фосфата от тип 1

Доказано е, че сигналната трансдукция с помощта на рецептора на сфингозин-1-фосфата от тип 1 (S1P1) в миши ендотелни клетки, заразени с инфлуенца тип А, участва в патогенезата на възпалителния отговор [30]. Прицелното антагонизиране на S1P1 инхибира процеса на т.нар. „набиране“ (recruitment) на клетки на възпалението, ограничава освобождаването на провъзпалителни цитокини/хемокини и намалява процента на заболеваемост и смъртност в резултат на инфлуенца тип А [31]. Антагонизирането на S1P1 може да се счита за потенциален подход за лечение на пациенти с инфекция, причинена от човешките коронавируси, с цел ограничаване на цитокиновия отговор.

Инхибитори на набирането и функцията на моноцитите

Проучванията върху животни ни дават основание да считаме, че възпалителните моноцити-макрофаги (ВММ) имат определена роля в патогенезата на смъртоносните инфекции, причинени от човешки коронавируси. В миши модел на възпаление на сърдечния мускул системното приложение на оптимизирани липидни наночастици, включително заглушаваща CCR2 малка интерферираща РНК (siRNA) може ефективно да разгражда информационната РНК на CCR2 и прекъсва набирането на ВММ в мястото на възпалителния процес, като по този начин подобрява изхода от заболяването [32]. Тъй като човешките коронавируси представляват вируси с едноверижна РНК с положителна полярност, а агонистът на TLR7 – R837 (синтетичен аналог на едноверижната РНК) – доказано стимулира ВММ, причиняващи прекомерен възпалителен отговор, специфичният за ВММ сигнал с TLR-7 може да способства за появата на прекомерен възпалителен отговор към инфекцията с човешки коронавируси. Ето защо прицелните терапии за антагонизиране на TLR7 могат да отслабят възпалителния процес [33].

Продължителна бъбречно-заместителна терапия

Продължителната бъбречно-заместителна терапия (ПБЗТ) може да се окаже от полза при критично болни пациенти, тъй като с нейна помощ от организма се отстраняват потенциалните вредни компоненти и се поддържа хемодинамичното и метаболитно равновесие. В допълнение към стандартното поддържане на бъбречната функция ПБЗТ може да се използва с цел регулиране на имунния отговор при пациенти със сепсис и регулиране на циркулиращите нива на медиаторите на провъзпалителните цитокини, както сочат данните от проучвания с отстраняване на провъзпалителните медиатори, съдържащи цитокини и фактори от системата на комплемента (TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8 и фактори на комплемента C3a, C5a и D) [35]. Към настоящия момент се нуждаем от добре планирани клинични проучвания с цел оценяване на ефикасността на подобен терапевтичен режим.

Заключение

След КОВИД-19 някои пациенти развиват синдром на системния възпалителен отговор (ССВО) и СМОД, които се характеризират с неконтролируемо освобождаване на провъзпалителни медиатори с последваща цитокинова буря, увеличаваща смъртността в резултат на ОРДС. Накратко – изисква се провеждането на допълнителни експерименти, които да ни помогнат да разберем промените в имунния отговор на пациенти с КОВИД-19 и механизмите на анормална цитокинова експресия при пневмония, настъпваща в резултат на КОВИД-19. Точното прогнозиране на хода на заболяването и прицелното лечение на пневмонията по повод на КОВИД-19 ще бъде от особено значение за подобряване на преживяемостта (фигура 2).

Лечение на цитокиновата буря в ранните фази на пневмонията, възникваща в рамките на КОВИД-19 MedGuide.bg Медицинският пътеводител 📑 Статии
Фиг. 2. Обобщение на патогенезата на SARS-CoV-2 с възможности за лечение на вирусно индуцираната цитокинова буря.

Източници на следващата страница.

Print Friendly, PDF & Email

Оценете:

Средно: 5 / 5. Оценки: 11

Все още няма оценка.

Коментирайте

blank

Подобни публикации

Регистрирайте се в

Медицинският пътеводител - MedGuide.bg

blank

За работещи и учещи в сферата на здравеопазването.

Напълно безплатно!