При пациенти със средна към тежка изява на болестта на Крон, без предшестващо биологично или имуносупресивно лечение, повишава ли се процентът болни в ремисия, без стероидно лечение, при терапия с azathioprine, infliximab или комбинация от двете?

SONIC – Study of Biologic and Immunomodulator Naive Paпtients in Crohn Disease – Проучване на пациенти с болест на Крон без биологично и имуномодулиращо лечение.

Проучването е публикувано в The New England Journal of Medicine, 2010.

Заключение

При пациенти със средна към тежка болест на Крон, които не са имали предшестващо биологично или имуносупресивно лечение, при комбинирана терапия с azathioprine и infliximab на 26-та седмица се отчита по-висок процент болни в ремисия без прилагане на стероидни препарати в сравнение с монотерапия.

Монотерапията с infliximab дава по-добри резултати в сравнение с тази с azathioprine.

Главни позиции

Ефикасността на анти-тумор некротизиращ фактор-α (TNF- α) моноклоналното антитяло infliximab в поддържащата терапия на болестта на Крон беше установена при ACCENT I И I (2002,2004г.). ACCENT – Рандомизирано двойно сляпо клинично проучване на infliximab (моноклоналното антитяло срещу TNFα)

Не е имало проучване, демонстриращо ефикасността му като начална терапия.

По време на SONIC 2010г. произволно са третирани хора в група от 508 пациенти със средна към тежка болест на Крон, които не са получавали предшестваща терапия, с azathioprine, infliximab или комбинация от двете. На седмица 26, резултатите от комбинираната терапия показват по-висок процент болни в ремисия без приложение на стероиди. Резултатите са по-добри от тези при монотерапия с azathioprine (56.8% vs. 30.0%; NNT 4) и infliximab (56.8% vs. 44.4%; NNT 8).

Монотерапията с infliximab дава по-добри резултати в сравнение с тази с azathioprine (44.4% vs. 30.0%; NNT 7).

Комбинираната терапия повлиява по-добре мукозното заздравяване, клиничната ремисия, тежестта на заболяването и качеството на живота, и се асоциира с по-малко нежелани лекарствени реакции.

При сравнително преразглеждане на ефективността от AHRQ от 2014 год. е установен по-добрият ефект на infliximab в сравнение с този на azathioprine върху мукозното заздравяване, както и за предимството на комбинираната терапия в сравнение с монотерапия с azathioprine по отношение на активността на заболяването и състоянието на лигавицата. AHRQ -The Agency for Healthcare Research and Quality. Данните, довели до тези заключения, са взети главно от проучването SONIC 4 години по-рано.

Гайдлайни

Лекарства, одобрени от Американския съюз на гастроентеролозите (AGA) за начално лечение и ремисия на болестта на Крон (2013, адаптирани)

• За индукция на ремисия при умерено тежки случаи:
  • Не се предлага тиопуринова монотерапия като 6-МР (6-меркаптопурин) или azathioprine – слабо препоръчване, средни по сила доказателства;
  • Препоръчване на анти TNF-α монотерапия пред тиопуриновата – силно препоръчване, средни по сила доказателства;
  • Препоръчване на анти-TNF-α медикаменти в комбинация с тиопурини пред тиопуринова монотерапия – силно препоръчване, силни доказателства;
  • Препоръчва се анти-TNF-α медикаменти в комбинация с тиопурини пред монотерапия с анти-TNF-α препарати – слабо препоръчване, средни по сила доказателства;

Дизайн

Мултицентрично, сравнително, рандоминизирано и двойно сляпо;

• N=508 – пациенти с болест на Крон
• Терапия:
  • Azathioprine (N=170)
  • Infliximab (N=169)
  • Комбинирана терапия (N=169)
• Постановка: 92 различни центъра
• Записване: 2005-2008
• Продължителност: 26 седмици
• Aнализ: Намерение за лечение. Анализът се основава на това в коя терапевтична група от проучването попада пациентът в самото начало. Целта е да се намали статистическата грешка в края на проучването.
• Първичен резултат: В 26-та се получава ремисия без приложение на стероиди.

Популация

Критерии за включване

• Възраст ≥21 години
• Давност на болестта 6 седмици или повече
• Индекс за активност на болестта (CDAI-Crohn’s disease activity Index ) – 220-450 без кортикостероиди
  • От общо 600 точки, от които под 150 – болест в ремисия, а над 450 – тежка форма
• Едно от следните:
  • Кортикозависимост
  • Обмисляне на втори курс кортикостероиди в рамките на година
  • Не отговаря на 4 или повече седмици mesalamine (доза по-голяма или равна на 2.4 гр./ден) или budesonide ( доза от 6 гр./ден).

Критерии за изключване

• Активен ХИВ, хепатит B или C
• Грануломатозни възпалителни заболявания, включително туберкулоза
• Абсцеси
• Илеоцекална стома
• Лечение с 6-MP, MTX или анти-TNF.
• Абдоминална хирургична интервенция последните 6 месеца.
• Мултиплена склероза
• Рак
• Мутации в тиопурин S-метилтрансферазата
• Стриктури и скъсявания по хода на чревния тракт

Основни характеристики

От азатиоприновата група

• Демографски: 35% мъже, 91% европеидна раса, 35 години ср.възр.
• Средно тегло: 70кг
• Средна стойност CRP : 1.0 mg/dL
• Най-чести медикаменти: Budesonide 15%, 5-ASА 61% (мезаламин или 5-аминосалицилова киселина)
  • Системни кортикостероиди:
    • 77% – без
    • 8% – под 20мг дневно преднизонов еквивалент
    • 15% – 20мг или повече преднизонов еквивалент дневно

Анамнеза на заболяването

• Продължителност: средно 2.4 год.
• CDAI точки: средно 287
• Точки по въпросника за IBS (IBDQ): средно 112 (Синдром на раздразненото дебело черво; по скалата с 224 точки от въпросника, по-високият резултат показва по-добро качество на живот)
• Мукозни лезии при изходната колоноскопия: откриват се в 67% от участниците
• Засегната част от чревния тракт:
  • Ileum или colon: 100% от участниците
  • Ileum иcolon: 41% от участниците
  • Проксимални отдели на стомашно-чревния тракт: 4% от участниците
• Фистули: предшестваща при 16% и настояща при 13% от участниците
• Екстраинтестинални прояви: при 55% от участниците
• Хирургични интервенции, свързанни с болестта на Крон (като колектомия, проктоколектомия, резекция на колон и др.) – 31% от участниците.
• Настоящи или бивши пушачи: 52% от участниците.

Интервенции

Произволни за групи, категоризирани по продължителност на заболяването и изходната доза преднизовов еквивалент.

• Infliximab – Infliximab 5 mg/kg IV по време на 0, 2, 6, седмица, след което прилаган на всеки 8 седмици в комбинация с плацебо.
• Azathioprine – Azathioprine 2.5 mg/kg дневно в комбинация с плацебо.
• Комбинация – infliximab и azathioprine както по-горе.
• Перорално 5-ASA се продължава в постоянна доза.
• Може да бъде започнато стероидно лечение и/или модифицирано с перорален преднизонов еквивалент максимално 40мг дневно до седмица 14, след което се наламя с по 5мг на всеки 7 дни.
• Budesonide може да се приема перорално до 9мг дневно до седмица 14, след което се намаля с по 3мг на всеки 14 дни до достигане на доза по малка или равна на 6мг дневно.
• Ако при изходната колоноскопия се открият мукозни лезии, тя се повтаря на 26 седмица.
• Групите се следят до седмица 30.
• Участниците могат да продължат назначените си терапии до седмица 50 като допълнителен период (резултатите не са обхванати в проучването).

Резултати

Сравненията на резултатите са представени както следва – azathioprine vs. infliximab vs. комбинирана терапия (infliximab vs. azathioprine | комбинирана терапия vs. infliximab | комбинирана терапия vs. azathioprine).

Първични резултати

Ремисия без прилагане на стероиди на седмица 25 – CDAI точки под 150, под 6мг дневно budesonide и без системни кортикостероиди последните 3 седмици

• 30.0% vs 44.4% vs. 56.8% (P=0.006 | P=0.02 | P<0.001)

Вторични резултати

Ремисия без прилагане на стероиди:

• Седмица 6: 14.1% vs. 29.6% vs. 32.5% (P<0.001 | P=0.55 | P<0.001)
• Седмица 10: 24.1% vs. 37.3% vs. 46.7% (P=0.006 | P=0.07 | P<0.001)
• Седмица 18: 25.9% vs. 42.6% vs. 52.7% (P<0.001 | P=0.06 | P<0.001)
• Седмица 26: 30.0% vs. 44.4% vs. 56.8% (P=0.006 | P=0.02 | P<0.001; вж. Първични резултати

Мукозно заздравяване-седмица 26 – Заздравяване на разязвяванията при повторната колоноскопия при пациенти с установени мукозни лезии при изходната колоноскопия

• 16.5% vs. 30.1% vs. 43.9% (P=0.02 | P=0.06 | P<0.001)

Клинична ремисия в седмица 26 – CDAI точки <150

• 31.8% vs. 47.9% vs. 60.4% (P=0.002 | P=0.02 | P<0.001)

Резултати от съответните въпросници, динамика от седмица 1 до седмица 26

• CDAI точки намаление с повече от 70 точки: 41.8% vs. 56.2% vs. 66.9% (P=0.008 | P=0.04 | P<0.001)
• CDAI точки намаление с повече от 100 точки: 37.6% vs. 54.4% vs. 62.1% (P=0.002 | P=0.16 | P<0.001)
• IBDQ: +31.4 vs. +39.9 vs. +45.2 (P=0.05 | P=0.13 | P<0.001)

Кортикостероиди

• Седмица 0
  • Пациенти на кортикостероиди: 40 vs. 52. vs. 47 пациенти
  • Средна доза: 23.8 vs. 24.8 vs. 24.9 mg/дневно
• Седмица 2
  • Пациенти на кортикостероиди: 48 vs. 50 vs. 49 пациенти
  • Средна доза: 22.9 vs. 21.2 vs. 22.8 mg/дневно
• Седмица 6
  • Пациенти на кортикостероиди: 53 vs. 52 vs. 51 пациенти
  • Средна доза: 18.6 vs. 17.7 vs. 18.3 mg/дневно
• Седмица 10
  • Пациенти на кортикостероиди: 56 vs. 56 vs. 52 пациенти
  • Средна доза: 16.2 vs. 15.7 vs. 15.0 mg/дневно
• Седмица 18
  • Пациенти на кортикостероиди: 59 vs. 57 vs. 56 пациенти
  • Средна доза 13.5 vs. 13.2 vs. 11.6 mg/дневно
• Седмица 26
  • Пациенти на кортикостероиди: 60 vs. 60 vs. 60 пациенти
  • Средна доза 11.6 vs. 11.0 vs. 9.4 mg/дневно
• Започване на стероиди през седмица 26: 20 vs. 8 vs. 11

Промени в CRP от началото до седмица 26

• -1.1 vs. 1.3 vs. -1.4 (P=0.32 | P=0.44 | P=0.08)

Допълнителен анализ

• Продължителност на лечението
  • 21.1 vs. 24.1 vs. 24.9 седмици
• Infliximab антитела -седмица 30
  • N/A vs. 14.6% vs. 0.9%
• Infliximab – спад през седмица 30
  • N/A vs. 1.6 vs. 3.5 ug/mL (P<0.001)

Субрупов анализ

Изведен от първичните резултати след края на проучването.

• Нива CRP в началото
  • <0.08 mg/dL: 33.8% vs. 40.3% vs. 50.7% (P=0.41 | P=0.31 | P=0.09)
  • ≥0.08 mg/dL: 27.6% vs. 47.5% vs. 63.5% (P=0.004 | P=0.03 | P<0.001)
• Мукозни лезии
  • Да: 29.6% vs. 50.5% vs. 61.5% (P=0.002 | P=0.12 | P<0.001)
  • Не: 40.7% vs. 33.3% vs. 40.0% (P=0.37 | P=0.69 | P=0.93)
  • Няма информация : 21.4% vs. 38.2% vs. 57.1% (P=0.14 | P=0.07 | P=0.003)
• С мукозни лезии и изходни нива на CRP ≥0.08 mg/dL
  • 28.0% vs. 56.9% vs. 68.8% (P<0.001 | P=0.17 | P<0.001)

Нежелани реакции

• Общо: 89.4% vs. 89.0% vs. 89.9% (P=1.00 | P=0.86 | P=1.00);
  • От които довели до прекъсване : 26.1% vs. 17.8% vs. 20.7% (P=0.08 | P=0.58 | P=0.25)
  • От които сериозни: 26.7% vs. 23.9% vs. 15.1% (P=0.61 | P=0.04 | P=0.01)
• Инфекции: 45.3% vs. 46.0% vs. 41.9% (P=0.91 | P=0.45 | P=0.58)
  • От които сериозни: 5.6% vs. 4.9% vs. 3.9% (P=0.81 | P=0.79 | P=0.61)
  • Сепсис: 0.6% vs. 0% vs. 0%
• Веднага появили се (до час след приложение): 5.6% vs. 16.6% vs. 5.0% (P=0.002 | P=<0.001 | P=1.00)

Нежелани реакции, проявяващи се при >10% в ≥1 група

• Гадене: 32.3% vs. 22.1% vs. 25.1%
• Коремна болка: 16.1% vs. 25.2% vs. 17.3%
• Влошаване на заболяването : 16.8% vs. 18.4% vs. 10.6%
• Повръщане: 17.4% vs. 14.1% vs. 8.4%
• Диария: 8.1% vs. 12.3% vs. 7.8%
• Уморяемост : 15.5% vs. 14.7% vs. 14.5%
• Фебрилитет: 11.2% vs. 19.6% vs. 11.7%
• Артралгия: 11.2% vs. 19.6% vs. 11.7%
• Главоболие: 12.4% vs. 16.6% vs. 12.8%
• Ринофарингит: 12.4% vs. 9.2% vs. 11.7%

Критики

1. Сравнително ниският брой пациенти с мукозни лезии показва, че тежестта на симптомите е възможно да е свързана частично с IBS.
2. Индукционната терапия е била дадена само на групите, получаващи infliximab.
3. Azathioprine може да покаже пълния си ефект след 6 месеца, затова сравнителното проучване е възможно да е необективно в такъв краткосрочен план.
4. Според гайдлайните е подходяща постепенна начална терапия за пациенти, неполучавали лечение вместо комбинирана.
5. Неясна е ефикасността на терапевтичните схеми при пациенти с по-голяма давност на заболяването.
6. В изводите не са включени екстраинтестиналните прояви.
7. Липсва анализ за цената.

Финансиране

• Centocor Ortho Biotech (сега Janssen Biotech, дистрибутор на Remicade, търговското име на Infliximab, в САЩ)
• Schering-Plough (по-късно Merck, дистрибутор на Remicade извън САЩ)

Биляна Бориславова Минкова, Медицински Университет – София

Източници на следващата страница.