- 26Споделяния
При пациенти със средна към тежка изява на болестта на Крон, без предшестващо биологично или имуносупресивно лечение, повишава ли се процентът болни в ремисия, без стероидно лечение, при терапия с azathioprine, infliximab или комбинация от двете?
SONIC – Study of Biologic and Immunomodulator Naive Paпtients in Crohn Disease – Проучване на пациенти с болест на Крон без биологично и имуномодулиращо лечение.
Проучването е публикувано в The New England Journal of Medicine, 2010.
Заключение
При пациенти със средна към тежка болест на Крон, които не са имали предшестващо биологично или имуносупресивно лечение, при комбинирана терапия с azathioprine и infliximab на 26-та седмица се отчита по-висок процент болни в ремисия без прилагане на стероидни препарати в сравнение с монотерапия.
Монотерапията с infliximab дава по-добри резултати в сравнение с тази с azathioprine.
Главни позиции
Ефикасността на анти-тумор некротизиращ фактор-α (TNF- α) моноклоналното антитяло infliximab в поддържащата терапия на болестта на Крон беше установена при ACCENT I И I (2002,2004г.). ACCENT – Рандомизирано двойно сляпо клинично проучване на infliximab (моноклоналното антитяло срещу TNFα)
Не е имало проучване, демонстриращо ефикасността му като начална терапия.
По време на SONIC 2010г. произволно са третирани хора в група от 508 пациенти със средна към тежка болест на Крон, които не са получавали предшестваща терапия, с azathioprine, infliximab или комбинация от двете. На седмица 26, резултатите от комбинираната терапия показват по-висок процент болни в ремисия без приложение на стероиди. Резултатите са по-добри от тези при монотерапия с azathioprine (56.8% vs. 30.0%; NNT 4) и infliximab (56.8% vs. 44.4%; NNT 8).
Монотерапията с infliximab дава по-добри резултати в сравнение с тази с azathioprine (44.4% vs. 30.0%; NNT 7).
Комбинираната терапия повлиява по-добре мукозното заздравяване, клиничната ремисия, тежестта на заболяването и качеството на живота, и се асоциира с по-малко нежелани лекарствени реакции.
При сравнително преразглеждане на ефективността от AHRQ от 2014 год. е установен по-добрият ефект на infliximab в сравнение с този на azathioprine върху мукозното заздравяване, както и за предимството на комбинираната терапия в сравнение с монотерапия с azathioprine по отношение на активността на заболяването и състоянието на лигавицата. AHRQ -The Agency for Healthcare Research and Quality. Данните, довели до тези заключения, са взети главно от проучването SONIC 4 години по-рано.
Гайдлайни
Лекарства, одобрени от Американския съюз на гастроентеролозите (AGA) за начално лечение и ремисия на болестта на Крон (2013, адаптирани)
- За индукция на ремисия при умерено тежки случаи:
- Не се предлага тиопуринова монотерапия като 6-МР (6-меркаптопурин) или azathioprine – слабо препоръчване, средни по сила доказателства;
- Препоръчване на анти TNF-α монотерапия пред тиопуриновата – силно препоръчване, средни по сила доказателства;
- Препоръчване на анти-TNF-α медикаменти в комбинация с тиопурини пред тиопуринова монотерапия – силно препоръчване, силни доказателства;
- Препоръчва се анти-TNF-α медикаменти в комбинация с тиопурини пред монотерапия с анти-TNF-α препарати – слабо препоръчване, средни по сила доказателства;
Дизайн
Мултицентрично, сравнително, рандоминизирано и двойно сляпо;
- N=508 – пациенти с болест на Крон
- Терапия:
- Azathioprine (N=170)
- Infliximab (N=169)
- Комбинирана терапия (N=169)
- Постановка: 92 различни центъра
- Записване: 2005-2008
- Продължителност: 26 седмици
- Aнализ: Намерение за лечение. Анализът се основава на това в коя терапевтична група от проучването попада пациентът в самото начало. Целта е да се намали статистическата грешка в края на проучването.
- Първичен резултат: В 26-та се получава ремисия без приложение на стероиди.
Популация
Критерии за включване
- Възраст ≥21 години
- Давност на болестта 6 седмици или повече
- Индекс за активност на болестта (CDAI-Crohn’s disease activity Index ) – 220-450 без кортикостероиди
- От общо 600 точки, от които под 150 – болест в ремисия, а над 450 – тежка форма
- Едно от следните:
- Кортикозависимост
- Обмисляне на втори курс кортикостероиди в рамките на година
- Не отговаря на 4 или повече седмици mesalamine (доза по-голяма или равна на 2.4 гр./ден) или budesonide ( доза от 6 гр./ден).
Критерии за изключване
- Активен ХИВ, хепатит B или C
- Грануломатозни възпалителни заболявания, включително туберкулоза
- Абсцеси
- Илеоцекална стома
- Лечение с 6-MP, MTX или анти-TNF.
- Абдоминална хирургична интервенция последните 6 месеца.
- Мултиплена склероза
- Рак
- Мутации в тиопурин S-метилтрансферазата
- Стриктури и скъсявания по хода на чревния тракт
Основни характеристики
От азатиоприновата група
- Демографски: 35% мъже, 91% европеидна раса, 35 години ср.възр.
- Средно тегло: 70кг
- Средна стойност CRP : 1.0 mg/dL
- Най-чести медикаменти: Budesonide 15%, 5-ASА 61% (мезаламин или 5-аминосалицилова киселина)
- Системни кортикостероиди:
- 77% – без
- 8% – под 20мг дневно преднизонов еквивалент
- 15% – 20мг или повече преднизонов еквивалент дневно
- Системни кортикостероиди:
Анамнеза на заболяването
- Продължителност: средно 2.4 год.
- CDAI точки: средно 287
- Точки по въпросника за IBS (IBDQ): средно 112 (Синдром на раздразненото дебело черво; по скалата с 224 точки от въпросника, по-високият резултат показва по-добро качество на живот)
- Мукозни лезии при изходната колоноскопия: откриват се в 67% от участниците
- Засегната част от чревния тракт:
- Ileum или colon: 100% от участниците
- Ileum иcolon: 41% от участниците
- Проксимални отдели на стомашно-чревния тракт: 4% от участниците
- Фистули: предшестваща при 16% и настояща при 13% от участниците
- Екстраинтестинални прояви: при 55% от участниците
- Хирургични интервенции, свързанни с болестта на Крон (като колектомия, проктоколектомия, резекция на колон и др.) – 31% от участниците.
- Настоящи или бивши пушачи: 52% от участниците.
Интервенции
Произволни за групи, категоризирани по продължителност на заболяването и изходната доза преднизовов еквивалент.
- Infliximab – Infliximab 5 mg/kg IV по време на 0, 2, 6, седмица, след което прилаган на всеки 8 седмици в комбинация с плацебо.
- Azathioprine – Azathioprine 2.5 mg/kg дневно в комбинация с плацебо.
- Комбинация – infliximab и azathioprine както по-горе.
- Перорално 5-ASA се продължава в постоянна доза.
- Може да бъде започнато стероидно лечение и/или модифицирано с перорален преднизонов еквивалент максимално 40мг дневно до седмица 14, след което се наламя с по 5мг на всеки 7 дни.
- Budesonide може да се приема перорално до 9мг дневно до седмица 14, след което се намаля с по 3мг на всеки 14 дни до достигане на доза по малка или равна на 6мг дневно.
- Ако при изходната колоноскопия се открият мукозни лезии, тя се повтаря на 26 седмица.
- Групите се следят до седмица 30.
- Участниците могат да продължат назначените си терапии до седмица 50 като допълнителен период (резултатите не са обхванати в проучването).
Резултати
Сравненията на резултатите са представени както следва – azathioprine vs. infliximab vs. комбинирана терапия (infliximab vs. azathioprine | комбинирана терапия vs. infliximab | комбинирана терапия vs. azathioprine).
Първични резултати
Ремисия без прилагане на стероиди на седмица 25 – CDAI точки под 150, под 6мг дневно budesonide и без системни кортикостероиди последните 3 седмици
- 30.0% vs 44.4% vs. 56.8% (P=0.006 | P=0.02 | P<0.001)
Вторични резултати
Ремисия без прилагане на стероиди:
- Седмица 6: 14.1% vs. 29.6% vs. 32.5% (P<0.001 | P=0.55 | P<0.001)
- Седмица 10: 24.1% vs. 37.3% vs. 46.7% (P=0.006 | P=0.07 | P<0.001)
- Седмица 18: 25.9% vs. 42.6% vs. 52.7% (P<0.001 | P=0.06 | P<0.001)
- Седмица 26: 30.0% vs. 44.4% vs. 56.8% (P=0.006 | P=0.02 | P<0.001; вж. Първични резултати
Мукозно заздравяване-седмица 26 – Заздравяване на разязвяванията при повторната колоноскопия при пациенти с установени мукозни лезии при изходната колоноскопия
- 16.5% vs. 30.1% vs. 43.9% (P=0.02 | P=0.06 | P<0.001)
Клинична ремисия в седмица 26 – CDAI точки <150
- 31.8% vs. 47.9% vs. 60.4% (P=0.002 | P=0.02 | P<0.001)
Резултати от съответните въпросници, динамика от седмица 1 до седмица 26
- CDAI точки намаление с повече от 70 точки: 41.8% vs. 56.2% vs. 66.9% (P=0.008 | P=0.04 | P<0.001)
- CDAI точки намаление с повече от 100 точки: 37.6% vs. 54.4% vs. 62.1% (P=0.002 | P=0.16 | P<0.001)
- IBDQ: +31.4 vs. +39.9 vs. +45.2 (P=0.05 | P=0.13 | P<0.001)
Кортикостероиди
- Седмица 0
- Пациенти на кортикостероиди: 40 vs. 52. vs. 47 пациенти
- Средна доза: 23.8 vs. 24.8 vs. 24.9 mg/дневно
- Седмица 2
- Пациенти на кортикостероиди: 48 vs. 50 vs. 49 пациенти
- Средна доза: 22.9 vs. 21.2 vs. 22.8 mg/дневно
- Седмица 6
- Пациенти на кортикостероиди: 53 vs. 52 vs. 51 пациенти
- Средна доза: 18.6 vs. 17.7 vs. 18.3 mg/дневно
- Седмица 10
- Пациенти на кортикостероиди: 56 vs. 56 vs. 52 пациенти
- Средна доза: 16.2 vs. 15.7 vs. 15.0 mg/дневно
- Седмица 18
- Пациенти на кортикостероиди: 59 vs. 57 vs. 56 пациенти
- Средна доза 13.5 vs. 13.2 vs. 11.6 mg/дневно
- Седмица 26
- Пациенти на кортикостероиди: 60 vs. 60 vs. 60 пациенти
- Средна доза 11.6 vs. 11.0 vs. 9.4 mg/дневно
- Започване на стероиди през седмица 26: 20 vs. 8 vs. 11
Промени в CRP от началото до седмица 26
- -1.1 vs. 1.3 vs. -1.4 (P=0.32 | P=0.44 | P=0.08)
Допълнителен анализ
- Продължителност на лечението
- 21.1 vs. 24.1 vs. 24.9 седмици
- Infliximab антитела -седмица 30
- N/A vs. 14.6% vs. 0.9%
- Infliximab – спад през седмица 30
- N/A vs. 1.6 vs. 3.5 ug/mL (P<0.001)
Субрупов анализ
Изведен от първичните резултати след края на проучването.
- Нива CRP в началото
- <0.08 mg/dL: 33.8% vs. 40.3% vs. 50.7% (P=0.41 | P=0.31 | P=0.09)
- ≥0.08 mg/dL: 27.6% vs. 47.5% vs. 63.5% (P=0.004 | P=0.03 | P<0.001)
- Мукозни лезии
- Да: 29.6% vs. 50.5% vs. 61.5% (P=0.002 | P=0.12 | P<0.001)
- Не: 40.7% vs. 33.3% vs. 40.0% (P=0.37 | P=0.69 | P=0.93)
- Няма информация : 21.4% vs. 38.2% vs. 57.1% (P=0.14 | P=0.07 | P=0.003)
- С мукозни лезии и изходни нива на CRP ≥0.08 mg/dL
- 28.0% vs. 56.9% vs. 68.8% (P<0.001 | P=0.17 | P<0.001)
Нежелани реакции
- Общо: 89.4% vs. 89.0% vs. 89.9% (P=1.00 | P=0.86 | P=1.00);
- От които довели до прекъсване : 26.1% vs. 17.8% vs. 20.7% (P=0.08 | P=0.58 | P=0.25)
- От които сериозни: 26.7% vs. 23.9% vs. 15.1% (P=0.61 | P=0.04 | P=0.01)
- Инфекции: 45.3% vs. 46.0% vs. 41.9% (P=0.91 | P=0.45 | P=0.58)
- От които сериозни: 5.6% vs. 4.9% vs. 3.9% (P=0.81 | P=0.79 | P=0.61)
- Сепсис: 0.6% vs. 0% vs. 0%
- Веднага появили се (до час след приложение): 5.6% vs. 16.6% vs. 5.0% (P=0.002 | P=<0.001 | P=1.00)
Нежелани реакции, проявяващи се при >10% в ≥1 група
- Гадене: 32.3% vs. 22.1% vs. 25.1%
- Коремна болка: 16.1% vs. 25.2% vs. 17.3%
- Влошаване на заболяването : 16.8% vs. 18.4% vs. 10.6%
- Повръщане: 17.4% vs. 14.1% vs. 8.4%
- Диария: 8.1% vs. 12.3% vs. 7.8%
- Уморяемост : 15.5% vs. 14.7% vs. 14.5%
- Фебрилитет: 11.2% vs. 19.6% vs. 11.7%
- Артралгия: 11.2% vs. 19.6% vs. 11.7%
- Главоболие: 12.4% vs. 16.6% vs. 12.8%
- Ринофарингит: 12.4% vs. 9.2% vs. 11.7%
Критики
- Сравнително ниският брой пациенти с мукозни лезии показва, че тежестта на симптомите е възможно да е свързана частично с IBS.
- Индукционната терапия е била дадена само на групите, получаващи infliximab.
- Azathioprine може да покаже пълния си ефект след 6 месеца, затова сравнителното проучване е възможно да е необективно в такъв краткосрочен план.
- Според гайдлайните е подходяща постепенна начална терапия за пациенти, неполучавали лечение вместо комбинирана.
- Неясна е ефикасността на терапевтичните схеми при пациенти с по-голяма давност на заболяването.
- В изводите не са включени екстраинтестиналните прояви.
- Липсва анализ за цената.
Финансиране
- Centocor Ortho Biotech (сега Janssen Biotech, дистрибутор на Remicade, търговското име на Infliximab, в САЩ)
- Schering-Plough (по-късно Merck, дистрибутор на Remicade извън САЩ)
Биляна Бориславова Минкова, Медицински Университет – София
Източници на следващата страница.
- 26Споделяния