Меню Затваряне
🏥  Кл. случаи, 💎  Специални

Инфекциозни болести: 48-годишен мъж с треска, главоболие и болки в мускулите

Мъж на 48 години от 3 дни е със субфебрилна температура (<38°C) и тъпа болка в главата фронтално, която по скала от 0 до 10 оценява с 5. Споделя също за миалгия, физическо неразположение и студени тръпки, но не съобщава за вратна ригидност, фотофобия, промени в зрението, промени в теглото, нощно изпотяване, кашлица, задух или гастроинтестинални смущения.

Инфекциозни болести: 48-годишен мъж с треска, главоболие и болки в мускулите MedGuide.bg Медицинският пътеводител 🏥  Кл. случаи

Главоболието, субфебрилитетът и физическото неразположение са често срещани симптоми при различни вирусни и бактериални инфекции. Когато новопоявило се главоболие е съчетано с високо-рискови фактори като възраст над 50 години, треска, онкологично заболяване или скорошна имуносупресивна терапия, то това може да предвещава сериозно заболяване. Пациентът трябва да бъде разпитан за други симптоми на инфекция, както и за онкологични заболявания или имуносупресивна терапия.

Историята на пациента

Преди 2 години пациентът е имал епизоди на треска, цитопения (понижен брой зрели кръвни клетки), лимфаденопатия и завишени стойности на феритин. Затова е извършена костномозъчна биопсия, която е показала хемофагоцитоза (увеличено количество на . Стигнало се е до диагнозата хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.

Хемофагоцитната лимфохистиоцитоза е тежко хиперинфламаторно системно заболяване с преувеличена активност на НК-клетките, Т-клетките-убийци и макрофагите. Дели се на първична (генетична предизпозиция, в детска възраст) и вторична (след тежък сепсис или при хематологични заболявания, около 50г. възраст). Води до тежка полиорганна недостатъчност и смърт.

Лечението е ориентирано към имуносупресия и цитотоксична химиотерапия. [1]

Инфекциозни болести: 48-годишен мъж с треска, главоболие и болки в мускулите MedGuide.bg Медицинският пътеводител 🏥  Кл. случаи
Находка от костен мозък при хемофагоцитна лимфохистиоцитоза – множество макрофаги с погълнати в цитоплазмата им еритроцити.

Започната е терапия с дексаметазон (имуносупресивен кортикостероид) и емпирична комбинирана цитотоксична и имуносупресорна химиотерапия терапия с ритуксимаб, етопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид и доксарубицин.

След около 8 месеца обаче се открива уголемен ингвинален лимфен възел. Извършва се биопсия и се доказва Епщайн-Бар-вирус-позитивен дифузен едроклетъчен B-клетъмен лимфом. Пациентът прави 4 курса лечение с ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (т.нар. R-CHOP комбинация) и на последващия PET-скенер не се установяват остатъчни находки от лимфома. На рестадираща кръвна натривка обаче е изолиран остатъчен атипичен В-лимфоцит и затова пациентът преминава 5-ти курс с R-CHOP комбинацията и още един курс с ритуксимаб, гемцитабин, дексаметазон и цисплатин. Накрая е проведено лечение с алемтузумаб (анти CD52 моноклонално антитяло). Две седмици по-късно пациентът получава кондиционирана алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT) от съвпадащ 8/8 по HLA неродствен донор. За кондициониране на пациента са приложени ниски дози бусулфан и флударабин интравенозно. Приема профилактично имуносупресорите такролимус и метотрексат, за да се предотврати реакция на присадката срещу приемателя (GVHD). Трансплантацията на костен мозък е успешна, но въпреки цялото кондициониране се развива остра реакция на присадката срещу приемателя (GVHD) по кожата и черния дроб (кожа – стадий 3, черен дроб – стадий 1, общо – стадий 2). Бързо се добавя преднизон (в доза 2 мг/кг/ден) и реакцията отшумява. В настоящия момент (3 месеца след описаните събития) дозата на преднизона е постепенно намалена до 40 мг на ден.

Инфекциозни болести: 48-годишен мъж с треска, главоболие и болки в мускулите MedGuide.bg Медицинският пътеводител 🏥  Кл. случаи
Добиване на стволови клетки – хирург изтегля с голяма спринцовка костен мозък от тазовата кост на дарителя. Източник – Wikipedia

В допълнение към хистиоцитозата и лимфома, неговата медицинска история включва:

  • Смесена съединително-тъканна болест
  • Мембранозна нефропатия
  • ГЕРБ
  • Добре контролирана артериална хипертония.

В допълнение към преднизона неговата текуща терапия включват:

  • Омепразол (40 мг/ден) – за ГЕРБ
  • Лизиноприл (10 мг/ден) – за артериалната хипертония
  • Такролизмус (3 мг x2/ден) – като имуносупресивна терапия
  • Ацикловир (400 мг x3/ден) и триметоприм-сулфаметоксазол (80-400 мг/ден) – заради предполагаема инфекция, която ще уточним по-долу

Пациентът е непушач. Баща му е боледувал от ревматоиден артрит и системен лупус еритематозус. Няма фамилна анамнеза за карцином, ИБС или инсулт.

Лечението на пациента, включващо медикаментите за лечение на хематологичното заболяване, имуносупресивната терапия при подготовката за трансплантацията, медикаментите за овладяване на реакцията на присадката срещу приемателя, както и приложения алемтузумаб – силно е потиснало имунната му система. Освен това лечението с алемтузумаб може да доведе до намаление на броя на Т- и В-лимфоцитите до девет месеца след приложението му.
Това ниво на имуносупресия значително разширява диференциалната диагноза за треска и главоболие, като увеличава  вероятността за развитие на опортюнистични инфекции, както и друго онкологично заболяване.

След трансплантация на стволови клетки често се наблюдават инфекции, като с всеки следващ ден се увеличава разнообразието от възможни причинители. Времето след трансплантацията се разделя на период преди присаждането (периодът от първия ден след трансплантацията до покачване на нивата на неутрофилите, средно между 14-21 дни), ранен период след присаждането (22-100 дни) и късен период след присаждането (след 100-я ден). Нашият пациент все още е в ранния период след присаждането, преди имунната реконструкция на Т- и В-лимфоцитите да е завършена, и поради това рискът от инфекции е голям! Възможни са инфекции с човешки херпес вирус 6 (HHV-6), херпес симплекс вирус, варицела зостер вирус, цитомегаловирус (CMV), вирус на Епщайн-Бар, JC вирус, аденовирус и гъби (като криптококус) и паразити (като токсоплазма). Без профилактика на централната нервна система има риск рецидивът на дифузния В-едроклетъчен лимфом в последствие да засегне и нея. Освен това трансплантацията сама може да доведе до ново онкологично заболяване и нови посттрансплантационни лимфопоетични нарушения заради реактивация на Епщайн-Бар вируса.

Пациентът постъпва в болница

С настоящите си оплаквания (силно главоболие, субфебрилна температура, болки в мускулите и т.н.), пациентът е приет в болницата в съзнание и добре ориентиран за пространство и време. От направените изследванията са установени –

  • Температура 37.2°C
  • Пулс 75 удара/мин
  • Кръвно налягане 132/76 mmHg
  • Дихателна честота 18 вдишвания/мин
  • Кислородна сатурация 99%

Наблюдава се лек еритем в орофаринкса без наличие на улцерации. Не се наблюдават увеличени шийни, аксиларни, ингвинални и супраклавикуларни лимфни възли. Без вратна ригидност (не се позитивират Kernig и Brudzinski, които са индикатори за менингит), без отклонения във функцията на ЧМН, запазени са мускулната сила и сетивността. Сърдечният ритъм е нормален, няма добавени шумове, дишането е чисто, везикуларно. Няма коремни находки, не се наблюдава хепатоспленомегалия. Няма обриви и петехии по кожата или отоци по крайниците.

Неврологичният статус е нормален, няма осезаема лимфаденопатия и други симптоми, които да предполагат наличието на рак. Няма нарушения на съзнанието, няма белези на енцефалит или менингит, но те все пак не могат напълно да се изключат (симптомът на Kernig, симптомът на Brudzinski и вратната ригидност често се позитивират при менингиално възпаление, но имат ниска чувствителност). За уточняване на диагнозата около главоболието трябва да се направи лумбална пункция, но преди нея е редно да се извърши образно изследване на главата, за да се изключат лезии в самия мозък.

Нивата на натрий са 132 mmol/l (норма 135 – 145), калий 4.7 mmol/l, хлор 98 mmol/l, бикарбонати 29 mmol/l, урея 7.9 mmol/l, креатинин 94,6 mmol/l, глюкоза 5,2 mmol/l. Левкоцитите са 1740/µl (норма 4500 – 11,000). При последното изследване са били 1820/µl. От тях 77% неутрофили, 6% лимфоцити, 15% моноцити. Абсолютен брой на неутрофилите – 1350/µl. Хематокритът (35.9%) и броят на тромбоцитите (75,000/µl) са еднакви с предходните изследвания, чернодробните показатели също са в норма.

CT на глава не дава находки. Но на MRI се установява 5-милиметрова ограничена лезия в левия nucleus caudatus, хипоинтензна при Т2 секвенция. Това вероятно насочва към малък лакунарен инфаркт. Не се откриват пръстеновидни и други абнормни находки в мозъчния паренхим. Трансторакална ехокардиография изключва наличието на тромб, клапни вегетации или персистиращ faramen ovale.

Инфекциозни болести: 48-годишен мъж с треска, главоболие и болки в мускулите MedGuide.bg Медицинският пътеводител 🏥  Кл. случаи
Ядреномагнитен резонанс на глава – дифузно-наситената секвенция показва лакунарен инфаркт в левия nucleus caudatus, който изглежда светъл спрямо околната тъкан

От първоначалните изследвания на пациента се установява панцитопения и леко намалени стойности на натрия.

ЯМР на глава помага да се открият възпалителни процеси при енцефалити, пространство-заемащи лезии от токсоплазмоза, лимфоми на ЦНС, туберкулоза, както и от мозъчни абсцеси (те се оцветява пръстеновидно спрямо заобикалящото ги възпаление). Но в случая няма доказателства за вирусен енцефалит, не се наблюдават и пръстеновидни лезии и случайната находка в левия nucleus caudatus е клинично непроявена. И е неочаквана предвид рисковите фактори и симптомите.

Инфарктът на базалните ганглии (putamen, globus pallidus, thalamus, nucleus caudatus) се наричат лакунарни инфаркти и се причинява от обструкцията на предна или средна мозъчна артерия. Лакунарните инфаркти се наблюдават най-често при възрастни хора с история за хронична артериална хипертония и диабет. При мъж на средна възраст с добре контролирано кръвно налягане, без история за диабет и други важни рискови фактори, тази лезия е доста нетипична.

Лекарите вземат хемо- и урокултура. Междувременно назофарингеалният секрет е отрицателен за Influenza A или B вируси, респираторен синцитиален вирус, параинфлуенца вирус, метапневмовирусни антигени, а чрез PCR-тест в серума не се откриват EBV, CMV, HHV-6 или РНК от аденовирус. Серумният антиген тест за хистоплазмоза и бластомиоза е негативен. Гъбичният маркер 1,3-𝝱-D-глюкан и галактоманан са под долната граница.

При извършване на лумбална пункция се установява повишено налягане на ликвора – 19 cm/воден стълб , но ясна цереброспинална течност (ЦСТ) с 1 еритроцит /µl и 6 ядрени клетки /µl, от които нито един неутрофил, 92% лимфоцити и 8% моноцити. Нивото на глюкоза 3,2 mmol/l (норма 2,2 – 3,9 mmol/l), белтъци 34,6 mg/dl (норма 10 – 44). От цитологичния анализ не се установяват малигнени клетки. Пробата е изпратена за разширено изследване, а на пациента е преписан интравенозно cefepime в допълнение към неговата профилактична терапия с ацикловир и триметоприм-сулфаметоксазол.

Установените от анализа на ЦСТ 6 левкоцита, повечето от които лимфоцити, не са резултат от бактериална инфекция, тъй като за нея е характерно увеличение броя на левкоцитите (>1000 левкоцита /µl) с превалиране на полиморфонуклеарните клетки, повишен белтък (>100 mg/deciliter) и намалена глюкоза (<0,6 mmol/l).

В контекста на силна имуносупресия, намаленият брой на левкоцитите в ЦСТ при пациент с бактериален менингит, може да доведе до лоша прогноза. Но в случая резултатите от анализа на ЦСТ по-вероятно са следствие на асептичен менингит, който може да е резултат от инфекция, възпаление или дори да е с малигнена етиология.

Този пациент е с висок риск от рецидив на B-клетъчния лимфом. За да са сигурни, че не се касае именно за това, се провежда PET-CT. Установяват се множество 18F-FDG-натрупващи супрадиафрагмални лимфни възли – супраклавикуларни, медиастинални и аксиларни. Взема се решение за биопсия на ляв аксиларен лимфен възел.

Инфекциозни болести: 48-годишен мъж с треска, главоболие и болки в мускулите MedGuide.bg Медицинският пътеводител 🏥  Кл. случаи
ПЕТ-скенер – Позитронно-емисионната компютърна томография показва 18F-флуородеоксиглюкозно натрупване в супрадиафрагмални лимфни възли в областта на медиастинума и аксилата.

При този имунокомпроментиран пациент наличието на лимфни възли, които натрупват 18F-FDG, може да бъде причинено от рецидив на лимфома в резултат на посттрасплантационно реактивиране на Епщайн-Бар вируса заради приложената химиотерапия и имуносупресията. Може да се дължи и на ново лимфопролиферативно заболяване или на някаква системна инфекция.

Хирургичната ексцизия на аксиларен лимфен възел е най-директният и информативен диагностичен тест, тъй като дава възможност за хистологичен анализ на възела.

Резултатите

На шестия ден от престоя в болницата, посявката от цереброспиналната течност се позитивира – дава криптококов антиген.

В последствие се позитивират и серумният антиген тест и хемокултурата за криптококови гъби. Биопсията на лимфния възел показва заличаване на нормалната му архитектоника от отделни грануломи, в които се откриват различни по размер инкапсулирани гъбички с тясно делене, морфологично отговарящи на Cryptococcus neoformans. Оцветяването по Гомори с метенаминово сребро доказва инфекцията с C. neoformans. Допълнително е направено и оцветяване с муцикармин за желатинозната капсула на криптококите. През това време резултатите от хистологията и кръвните тестове отхвърлят наличието на лимфом.

Инфекциозни болести: 48-годишен мъж с треска, главоболие и болки в мускулите MedGuide.bg Медицинският пътеводител 🏥  Кл. случаи
A – ХЕ оцветяване на биопсата от ляв аксиларен лимфен възел показва гъбички с тясна основа на делене и празни околни пространства, отговарящи на Cryptococcus neoformans
Инфекциозни болести: 48-годишен мъж с треска, главоболие и болки в мускулите MedGuide.bg Медицинският пътеводител 🏥  Кл. случаи
B – Оцветяване по Гомори с метенаминово сребро показва гъбички в различен стадий на делене

Установяването на Cryptococcus neoformans в цереброспиналната течност, кръвта и лимфните възли обяснява треската, главоболието, лимфаденопатията и лакунарния инфаркт на пациента.

Cryptococcus neoformans е опортюнистична гъба, която попада в човешкия организъм чрез инхалиране на прахови частици от птичи изпражнения, от замърсена почва или от гниещи дървета. Имуносупресията увеличава риска за развитие както на остра, така и на латентна криптококова инфекция. Трябва да се приложи лечение с липозомален амфотерицин B и флуцитозин (фунгостатици) и към освен това поддържащо лечение с флуконазол.

В по-нататъчен разпит на пациента, той споделя, че вече повече от 10 години отглеждал папагал и редовно почиствал клетката му. Папагалът, за съжаление, е умрял година преди началото на настоящите оплаквания.

Пациентът е преминава двуседмична терапия с липозомален амфотерицин B и флуцитозин, а после затвърждаваща терапия с флуконазол от 600 mg/дневно.
Три дни след началото на антигъбичното лечение треската е започва да отшумява, но главоболието – не. Извършва се втора лумбална пункция и налягането на ликвора (35см/воден стълб) се оказва по-високо от предходния път. Това налага терапевтично изтегляне на цереброспинална течност и след тази процедура главоболието значително е намалява. През следващата седмица са направени още няколко такива лумбални пункции с цел облекчаване на симптомите. Главоболието продължило да отслабва, а треската да отшумява.

След приложеното лечение пациентът се възстановил от криптококовата инфекция и се чувствал добре за повече от една година. За съжаление обаче не след дълго се развива нова и агресивна реакция на присадката срещу приемателя (GVHD) и пациентът умира от нейните усложнения.

Клиничен коментар

Оплакванията на пациента от субфебрилна температура и главоболие след хемопоетична стволова трансплантация за Неходжкинов лимфом първоначално насочваха към инфекция или рецидив на лимфома. Но ЯМР на глава и изследването на ликвора не потвърдиха наличието на лимфом. Предизвикателството тук бе връзката на установения лакунарен инфаркт със симптомите. Разширените изследвания за инфекциозни агенти в ранния посттрасплантационен период обаче успяха да открият криптококите.

C. neoformans е инкапсулирана гъбичка. Има много представители от рода cryptococcus, но в 95% причинителят на инфекции е C. neoformans . През 1980г се наблюдаваше повишение на честотата на инфекциите от C. neoformans. Причина за това бе увеличеният брой на HIV-позитивните пациенти и развитието на СПИН, който предразполага за развитието на този опортюнистичен агент. Антиретровирусната терапия намали значително броя на инфекциите с C. neoformans, но въпреки това с повишен риск от развитие на инфекцията остават пациентите преминали през трансплантация на стволови клетки, органна трансплатнация, пациенти с таргетна имунотерапия и особено тези с проведена премедикация с alemtuzumab (който силно потиска имунната система).

Заразяването с C. neoformans става най-често чрез вдишването на прахови частици от птичи изпражнения. След попадане в белите дробове причинителят се реплицира, като при някои пациенти води до остра инфекция (която бързо преминава), а при други остава дълго време в латентно състояние без клинична изява. При спадане на защитните сили на имунната система обаче гъбата отново “оживява” и се проявава клинично. Пациентите, които дълго време отглеждат папагали като домашни любимци, имат повишен риск от латентна инфекция с C. neoformans.

Клиничната изява на инфекцията с C. neoformans варира. Най-често се засягат белите дробове, ЦНС, кожата и костите. Лимфаденитът в случая е рядка находка, но не е необичайно при имуносупресивни пациенти с много ниски нива на CD4+ T-хелперите. По отношение на ЦНС може да причини главоболие, сънливост, треска, менингит, зрителни нарушения, нарушена сетивност и смущения във функцията на ЧМН. Симптомите може да се развиват бавно или да имат бурно развитие при силно потисната имунна система. При попадане на гъбите в ЦСТ, те могат могат да агрегират и да смутят оттичането на ликвора, което да доведе до повишено на интракраниално налягане (>25 см/воден стълб). В тези случаи са показани серия от терапевтични лумбални пункции, които освен намаляване на интракраниалното налягане водят и до намаляване на тежестта на симптомите и смъртността. Това важи особено за HIV-позитивни пациенти с криптококова инфекция.

За поставяне на диагнозата криптококов менингит е необходима посявка от ЦСТ, но за получаване на резултати от нея трябват поне 7 дни. Затова междувременно се прави тест за криптококови антигени серума и ЦСТ. Той е бърз и с висока чувствителност. При този пациент ПЕТ-скенерът се оказа информативен, но той е скъп и не е предпочитан метод при поставяне на диагнозата.

Случайно откритият лакунарен инфаркт подпомага диагнозата, навеждайки ни към криптококов менингит. Проучване при две групи пациенти с доказан криптококов менингит, лакунарен инфаркт се наблюдава съответно в 13% и 26% от случаите. Причина за това е, че криптококовият менингит причинява васкулит на малките съдове, което води до ендотелно нарушение и последваща исхемия.

Препоръчваното лечение при криптококов менингит включва три фази.

  1. Започва се с комбинирана терапия от интравенозно приложение на липозомален амфотерицин B и флуцитозин за период от 2 до 4 седмици.
  2. Лечението се продължава с последваща терапия с флуконазол за 8 седмици. Доказано е, че комбинираната терапия значително намалява риска от смърт за разлика от монотерапията с amphotericin.
  3. Третата фаза от лечението е супресивна терапия с ниски дози флуконазол за 1 година, с цел превенция от рецидив на заболяването.

Заключение

Треската, главоболието и дифузната лимфаденопатия при този имуносупресиран пациент първоначално насочваха към лимфомен рецидив, но в последствие се оказаха дисеминирана криптококова инфекция. Този случай показва нуждата клиницистите да познават широкия набор от инфекции и усложнения при стволово траснплантираните и имунокомпроментирани пациенти. Бързата оценка и ефективното лечение в този случай овладяха инфекцията.

  • Никоела Найдекова, Медицински Университет София
  • Редакция – Любомир Манолов, Медицински Университет София

Източници на следващата страница.

Средно: 4.8 / 5. Гласували: 11

Все още няма оценка.

  • 28
    Споделяния

Коментари

Известия при
guest
0 Коментара
Коментари в публикация
Всички коментари

Подобни публикации

0
Споделете мнение, коментирайте..x
()
x

Регистрирайте се в

Медицинският пътеводител - MedGuide.bg

За работещи и учещи в сферата на здравеопазването.

Напълно безплатно!