Меню Затваряне
💉  Проучвания

Финални резултати за ефекта на хидроксихлорохин върху хоспитализирани пациенти с COVID-19

  • 148
    Споделяния

Оригиналната статия е публикувана на 19.11.2020г. в New England Journal of Medicine. За Medguide.bg преведе Стиляна Иванова Аврамова – Медицински университет, София.

Въведение
Хидроксихлорохинът и хлорохинът бяха предложени за лечение на COVID-19 (2019г.) на базата на in vitro активност и данни от неконролирани и малки рандомизирани проучвания.

Методи
В това рандомизирано, контролирано и открито проучване се прави сравнение на група от възможни средства за лечение с обичайни грижи при пациенти, хоспитализирани за COVID-19. На случаен принцип са определени 1561 пациенти, които да получат хидроксихлорохин, и 3155, които да получат обичайните грижи. Първичният резултат отчита смъртността в рамките на 28 дни.

Резултати
Регистрирането на пациентите от групата, получаваща хидроксихлорохин, приключва на 5 юни 2020г. и текущият анализ заключи липса на ефективност. Смърт в рамките на 28 дни е настъпила при 421 пациенти (27%) от групата, лекувани с хидроксихлорохин, и при 790 пациенти (25%) от групата, получаваща обичайните грижи (процентно съотношение съответно 1.09, 95% доверителен интервал [ДИ], 0.97 – 1.23; P=0.15). Съответните резултати са наблюдавани в предварително уточнени субгрупи от пациенти. Резултатите показват, че за пациентите от хидроксихлорохиновата група, е по-малко вероятно да бъдат изписани от болницата живи в рамките на 28 дни, отколкото тези, които получават обичайните грижи (59.6% срещу 62.9%; процентно съотношение 0.90; 95% ДИ, 0.83 – 0.98). Измежду пациентите, които първоначално не са били подложени на механична вентилация, с по-висока честота за подлагане на механична инвазивна вентилация или по-висока честота на смъртност са тези от хидроксихлорохиновата група (30.7% срещу 26.9%; процентно съотношение съответно 1.14; 95% ДИ; 1.03 – 1.27). Отчетено е малко числено превишение по отношение на сърдечната смъртност (0.4 пункта), но не е открита разлика в заболеваемостта от нова съществена сърдечна аритмия измежду пациентите, лекувани с хикроксихлорохин.

Заключение
Измежду пациентите, хоспитализирани с COVID-19, при получилите хидроксихлорохин не е отчетена по-ниска смъртност за 28 дни от тези, получили обичайни грижи.

(Проучването е финансирано от агенцията за проучвания и иновации в Обединеното кралство и Националният институт за здравни проучвания и др. (Номер на рандомизирано оценъчно проучване на COVID-19 терапията (RECOVERY) в международния регистър на стандартните рандомизирани контролирани проучвания (ISRCT) –  ISRCTN50189673; Номер в Clinicaltrials.gov – NCT04381936).

Финални резултати за ефекта на хидроксихлорохин върху хоспитализирани пациенти с COVID-19 MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Проучвания
Снимка – Sharon McCutcheon

Въведение

Тежкият остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), причинител на корона вирус болест 2019  (Covid-19), се появява в Китай през късната 2019г. от животински източник. Мнозинството от  Covid-19 инфекциите са или асимптоматични, или причиняват само леко заболяване. Въпреки това при значителен дял от заразените хора инфекцията води до дихателно заболяване, изискващо болнични грижи. Инфекцията може да прогресира до критично състояние на хипоксемична дихателна недостатъчност и да доведе до налагане на  продължителна поддържаща вентилация. Измежду пациентите с Covid-19, които са били приети в болница в Обединеното кралство, леталитетът е приблизително 30%.

Хидроксихлорохинът и хлорохинът-4-аминохинолинови препарати, които са разработени преди повече от 70 години, са били използвани за третиране на малария и ревматологични състояния, бяха предложени като лечение на Covid-19. Доказано е, че хлорохинът притежава in vitro активност срещу множество вируси, включително и срещу SARS-CoV-2 и свързания с него SARS-CoV-1. Точният механизъм на антивирусно действие е неясен, но тези препарати увеличават pH в ендозомите, които вирусът използва, за да навлезе в клетката. Тези препарати също възпрепятстват гликолизирането на ангиотензин конвертиращия ензим-2, който е клетъчен рецептор на SARS-CoV-2, както и на свързаните с ензима ганглиозиди. Нивата на 4-аминохинолин, които са необходими за инхибиране на репликацията на SARS-CoV-2 in vitro, са по-високи от наблюдаваните свободни плазмени концентрации при превенция и лечение на малария. Тези препарати обикновено имат допустим профил на страничните ефекти, не са скъпи и са общо достъпни. След перорален прием бързо се абсорбират дори и при тежко болни пациенти. Терапевтичната концентрация на хидроксихлорохина в човешката белодробна тъкан се предполага да бъде достигната малко след въвеждане на началната натоварваща доза.

В малки предклинични проучвания на SARS-CoV-2 инфекцията при животни профилактиката и лечението с хидроксихлорохин са нямали благоприятен ефект върху клиничното заболяване или вирусната репликация. Клинична полза и антивирусен ефект от приема на тези лекарства самостоятелно или в комбинация с азитромицин при пациенти с Covid-19 са докладвани в някои наблюдателни проучвания, но не и в други. Резултатите, получени от няколко малки проучвания за хидроксихлорохин и хлорохин като лечение на Covid-19, са неубедителни, докато едно голямо рандомизирано контролирано проучване, включващо хоспитализирани пациенти с Covid-19 с лека до тежка симптоматика, показва, че приемът на хидроксихлорохин (400mg два пъти дневно, с или без прием на азитромицин) не води до подобрение на клиничния статус на 15 ден при съпоставяне с обичайните грижи. Като част от контролираното отворено рандомизирано оценъчно проучване на Covid-19 терапията (RECOVERY) тук се съобщават резултати от сравнението между хидроксихлорохин и обичайните грижи при пациенти, хоспитализирани с Covid-19.

Методи

Дизайн на проучването и наблюдения

RECOVERY проучването е платформа, създадена по инициатива на изследователи, която да оцени ефектите на потенциални видове лечение върху пациенти, хоспитализирани с Covid-19. Проучването се провежда в 176 болници в Обединеното кралство (детайли са предоставени в допълнителното приложение, налично в пълния текст на статията в NEJM.org). Изследователите са подпомогнати от Мрежата за клинични изследвания към Националния институт за здравни проучвания, а координацията по проучването се осъществява от Нюфилдския отдел по популационно здраве към Оксфордския университет, който е генерален спонсор на проучването. Въпреки че пациентите вече не са включени в групи, в които се прилага  хидроксихлорохин, дексаметазон и лопинавир – ритонавир, проучаването продължава да изучава ефектите на азитромицин, тоцилизумаб, реконвалесцентна плазма и REGN-COV2 (комбинация от две моноклонални антитела, насочени срещу шипов протеин на SARS-CoV-2). Възможно е други видове лечение да бъдат изучавани в бъдеще. Използваният по време на проучването хидроксихлорохин е осигурен от Британската национална здравна служба.

Хоспитализираните пациенти са допускани до проучването, ако имат клинично предполагаема или лабораторно доказана инфекция с Covid-19 и ако нямат медицинска история, която според  мнението на присъстващия клиницист, би могла да ги постави под съществен риск, ако решат да участват в проучването. Първоначално подборът е ограничен до пациенти, които са поне на 18 години, но това ограничение отпада на 9 май 2020 година.

Информирано писмено съгласие се изисква от всички пациенти  или от законен представител в случай, че пациентът се чувства прекалено зле или е неспособен да даде съгласие. Проучването е проведено в съответствие с ръководствата за Добра клинична практика на Международната конференция по хармонизация и е одобрено от Агенцията за регулиране на лекарствата и здравните продукти и Етичния комитет по проучванията на Кеймбридж – изток. Протоколът заедно с плана за статистически анализ са налични на NEJM.org с допълнителна информация в добавъчното приложение и на сайта на проучването www.recoverytrial.net. Първоначалната версия на ръкописа е подготвена от първия и последния автор, развита е от писателския комитет и одобрена от всички членове на управителния комитет. Спонсорите нямат роля в анализа на данните, подговката или одобрението на ръкописа, или в решението за предоставяне на ръкописа за публикация. Първите и последните членове на писателския комитет гарантират пълнотата и точността на данните и достоверността на протокола на проучването и плана за статистически анализ.           

Рандомизиране и лечение

Изходните данни са събрани като са използвани уеб -базирани дневници на пациентите, включващи демографски данни, степен на дихателен съпорт, важни съпътстващи заболявания, целесъобразност на проучваното лечение за конкретния пациент и наличност на лечението на мястото на проучването. Чрез използване на уеб – базиран нестратифизиран рандомизиран метод с прикриване на изследваната група на пациентите е възложено да получават или обичайните стандартни грижи, или тях плюс хидроксихлорохин, или едно от останалите налични лечения, които са били оценявани. Броят на пациентите, на които е било назначено да получават обичайните грижи е двоен на броят пациенти, определени да получават някое от останалите активни допустими за пациента лечения (например съотношение 2:1 в полза на обичайните грижи, ако пациентът е подходящ само за една група на активно лечение, 2:1:1, ако пациентът е подходящ за два типа активно лечение и т.н.).

За някои от пациентите хидроксихлорохинът не е бил наличен в болницата по време на регистрирането или е бил счетен от ръководещия лекар като или определено показен, или определено противопоказен. Пациенти, за които е известно, че имат удължен и коригиран QT-интервал на електрокардиограмата, не са допускани да приемат хидроксихлорохин (Комбинираният прием с лекарства, които удължават QT-интервала, не е абсолютна контраиндикация, но присъстващите клиницисти са съветвани да проверят QT-интервала като направят ЕКГ.). Тези пациенти биват изключвани при сравняване на хидроксихлорохина и обичайните грижи.

В хидроксихлорохиновата група пациентите получават хидроксихлорохин сулфат (таблетки от 200мг, съдържаща 155мг база еквивалент) в натоварваща доза от 4 таблетки (обща доза от 800мг) първоначално и след 6 часа, след което се последва от две таблетки (обща доза 400мг) 12 часа след натоварващата доза и на всеки 12 часа в следващите 9 дни или до изписване, което се случва по-рано (погледни допълнителното приложение). Възложеното лечение е предписано от присъстващия клиницист. Пациентите и членовете на местния персонал на проучването са били наясно с групите на проучването.

Процедури

Единичен онлайн формуляр за проследяване трябва да бъде попълнен от членовете на местния персонал на проучването, когато всеки един от проучваните пациенти бъде изписан в рамките на 28 дни след рандомизирането или в часа на смъртта – в зависимост от това кое настъпи първо. Информация се е записвала относно спазването на назначеното лечение, предписание на  друго лечение за Covid-19, предписание за командно дишане (продължителност и вид), предписание за бъбречна диализа или хемофилтрация и витален статус (включително и причина за смъртта). Започвайки от 12 май 2020г., допълнителна информация е записвана, поради появата на нова съществена сърдечна аритмия. В допълнение са получени данни за рутинни обичайни грижи и регистри, които включват информация за витален статус (с дата и причина за смъртта) и изписване от болницата.

Резултатни мерки

Първичният резултат е смъртността по всички причини в рамките на 28 дни след рандомизирането, допълнителни анализи биват уточнени след 6 месеца. Вторичният резултат е времето до изписването от болницата и частта от започването на механична инвазивна вентилация, включително и екстракорпорална мембранна оксигенация, или до смъртта измежду пациентите, които не са били поставени под механична инвазивна вентилация по време на рандомизирането. Решението да се започне инвазивна механична вентилация е направено от присъстващите клиницисти, които са били информирани от ръководството на Националната английска служба по здравеопазване и Националния институт за високи постижения в здравеопазването и грижите. Допълнителни клинични резултати включват смъртност по причина (записано при всички пациенти) и съществена сърдечна аритмия (записано в субгрупа от пациенти). Всичката информация представена в този доклад е базирана на отрязък от данни от 21 септември 2020г. Информацията относно първичния резултат е цялостна за всички пациенти от проучването.    

Статистически анализ

За първичния резултат за смъртността в рамките на 28 дни е използвана log-rank наблюдавана минус очаквана стойност статистиска и нейната дисперсия -и двете, за да тестват нулевата хипотеза на равни криви на преживяемост и за изчисление на оценка в една стъпка на средното отношение на смъртността при сравнение между хидроксихлорохиновата група и група, получаваща обичайни грижи. Кривите на преживяемост на  Каплан-Майер са начертани, за да покажат смъртността за период от 28 дни. Същите методи са използвани за анализ на времето до изписване с поправка на данните на 29 ден за пациенти, починали в болницата. Използвана е оценка на Каплан-Майер, за да се изчисли средното време до изписването от болницата. За предварително уточнения комбиниран вторичен резултат от механична инвазивна вентилация или смърт в рамките на 28 дни (за пациентите, които не са били подложени на механична инвазивна вентилация при рандомизирането) точната дата на започване на механичната инвазивна вентилация не е била налична, затова е направена оценка на относителния риск. Оценка на междугрупова разлика в абсолютния риск също е изчислена.

Всички анализи са направени на ITT принципа. Предварително уточнени анализи на първичните резултати са направени в 6 субгрупи, определени по характеристики при рандомизирането: възраст, пол, раса, степен на дихателен съпорт, дни от поява на симптоми и предвиден 28-дневен риск от смърт. (Детайлите са предоставени в допълнително приложение.)

Оценка на процентното съотношение и относителния риск са представени с 95% доверителен интервал без корекция в стойността за многократно тестване. P-стойността за оценка на първичните резултати е двустранна. Пълната база данни се съхранява от екипа на проучването, който е събрал информацията от местата на провеждане на проучването и е извършил анализите в Нюфилдския отдел по популационно здраве към Оксфордския университет.

Комитет по мониториране на независимите данни е поканен да прегледа откритите анализи на данните от проучването и всякаква друга информация, която е определена за значима, в рамките на приблизително 2 седмици. След това на комитета е възложено да реши дали рандомизираните сравнения в проучването предоставят доказателства по отношение на смъртността, които да са достатъчно неоспорими, (с диапазон на несигурност около резултатите, който да е достатъчно тесен) за да повлияят националните и световните стратегии за лечение. При такива обстоятелства комитетът ще информира членовете на управителния комитет на проучването, които ще направят резултатите налични за обществеността и съответно с това ще внесат поправка в проучването. Ако това не се случи, управителният комитет, изследователите и всички участващи в проучването, ще останат неосведомени за временните резултати до 28 дни след като последният пациент е бил случайно включен в определена група за лечение.

На 4 юни 2020г. в отговор на запитване на  Агенцията за регулиране на лекарства и здравни продукти комитетът за мониториране на независимите данни прави преглед на данните и препоръчва главните изследователи да прегледат откритите данни за хидроксихлорохиновата група.

Главните изследователи и управителният комитет заключват, че данните не показват благоприятен ефект на хидроксихлорохина върху пациенти, хоспитализирани с Covid-19.

Поради тази причина включването на пациенти в хидроксихлорохиновата група е прекратено на 5 юни 2020г. и предварителеният резултат на първичния изход е направен публичен. Изследователите са били посъветвани да прекратят лечението с хидроксихлорохин при всички пациенти, които са го получавали като част от проучването.

Резултати

Пациенти

От 25 март 2020г. до 5 юни 2020г. общо 11 197 пациенти са преминали през рандомизирането, като от всички тях 7513 (67%) са били допуснати  да получат хидроксихлорохин (с други думи пациентът не е имал известни показания или противопоказания към хидроксихлорохин и медикаментът е бил наличен в болницата по това време)(фиг.1).От допуснатите пациенти 1561 са определени да получават хидроксихлорохин и 3155 са определени да получават обичайните грижи, а останалите пациенти са случайно разпределени в една от останалите групи за лечение.

Средната аритметична (±SD) възраст на пациентите в това проучване е 65.4±15.3 години (Таблица 1 и Таблица S1 в допълнителното приложение). Общо 38% от пациентите са жени, 18% са чернокожи или азиатци, или са с произход от етническо малцинство. Деца не са били включвани в проучването. Анамнеза за диабет е била налице при 27% от пациентите, за сърдечно заболяване при 26%, за хронично белодробно заболяване при 22%, а 57% имат поне едно важно съпътстващо заболяване, което е отбелязано. В този анализ 90% от пациентите имат лабораторно потвърдена  SARS-CoV-2  инфекция с резултат, неизвестен за по – малко от 1%. При рандомизирането 17% са били подложени на инвазивна механична вентилация включително и екстракорпорална мембранна оксигенация, 60% са получили само кислород (с или без неинвазивна вентилация) и 24% не са получили нито едното от двете. Общо 1430 пациенти от хидроксихлорохиновата група (92%) са получили поне една доза (Таблица S2). Средната продължителност на лечението е била 6 дни (интерквартилен обхват 3 до 10 дни). В допълнение на това 12 пациенти (0.4%) от групата, получила обичайните грижи, също са приели хидроксихлорохин. Честотата на прием на азитромицин или друг вид макролид по време на проследения период е била еднаква в хидроксихлорохиновата група и групата, получавала обичайните грижи (18.6% срещу 20.3%), а също и тази на дексаметазона (9.1% срещу 9.2%). Ремдесевир е бил предписан на по-малко от 0.1% от пациентите във всяка група.   

Финални резултати за ефекта на хидроксихлорохин върху хоспитализирани пациенти с COVID-19 MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Проучвания
* Процентите е възможно да не са общо 100, поради закръгляне. ХИВ означава вирус на имунната недостатъчност, ИКО означава интерквартилен обхват, SD – стандартно отклонение,
Измежду жените 2 от хидроксихлорохиновата група и 4 от групата, получаваща обичайни грижи са били бременни. Расата или етническата група се съобщава както е съобщено в електронното здравно досие на пациента. § Данни за дните от появата на симптомите липсват при 9 пациенти от хидроксихлорохиновата група и при 9 пациенти от групата, получаваща обичайни грижи. Тежкото чернодробно заболяване е поставено като диагноза, довела до непрекъснати специализирани грижи. Тежкото бъбречно увреждане е определено като скорост на гломерулна филтрация по-ниска от 30ml/min/1.73 кв.м телесна повърхност.

Първичен резултат

За 28 дни умират 421 от 1561 пациенти (27%) от хидроксихлорохиновата група и 790 от 3155 пациенти (25%) от групата, получаваща обичайни грижи (процентно съотношение 1.09; 95% доверителен интервал; 0.97 – 1.23; Р=0.15) (Фиг.2). Подобни резултати се забелязват сред всички шест предварително уточнени субгрупи (Фиг.3). В последващ анализ, ограничен до 4266 пациенти (90.5%) с позитивен SARS-CoV-2 резултат, резултатите са подобни на цялостния резултат (процентно съотношение 1.09; 95% доверителен интервал; 0.96 – 1.23).

Финални резултати за ефекта на хидроксихлорохин върху хоспитализирани пациенти с COVID-19 MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Проучвания
Финални резултати за ефекта на хидроксихлорохин върху хоспитализирани пациенти с COVID-19 MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Проучвания
Финални резултати за ефекта на хидроксихлорохин върху хоспитализирани пациенти с COVID-19 MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Проучвания

Вторични резултати

Пациентите в хидроксихлориновата група са имали по-дълъг престой на хоспитализация от тези в групата, получаваща обичайни грижи (средно 16 срещу 13 дни), и по-малък шанс да бъдат изписани живи в рамките на 28 дни (59.6% срещу 62.9%; процентно съотношение 0.90; 95% доверителен интервал 0.83 към 0.98) (Таблица 2).

Измежду пациентите, които не са преминали през инвазивна механична вентилация в началото, броят на пациентите с прогрес към предварително уточнения комбиниран вторичен резултат на инвазивна механична вентилация или смърт е по-висок измежду тези от хидроксихлориновата група, отколкото при тези от групата, получаваща обичайни грижи (процентно съотношение 1.14; 95% доверителен интервал 1.03 – 1.27).

Финални резултати за ефекта на хидроксихлорохин върху хоспитализирани пациенти с COVID-19 MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Проучвания
* Разликата между групите е изчислена като процентно съотношение. Пациентите, подложени на инвазивна механична вентилация при рандомизирането, са изключени от този анализ.
Разликата между групите е изчислена като относителен риск.

Други предварително уточнени резултати

Не е открита разлика между хидроксихлориновата група и групата, получаваща обичайни грижи, по отношение на 28-дневната смъртност, приписвана на  Covid-19 (24.0% срещу 23.5%). Въпреки това, пациентите в хидроксихлорохиновата група са имали по-висок риск от смъртност, поради сърдечни причини (средна аритметична  [±SE] excess, 0.4±0.2 пункта) и от не – SARS-CoV-2 инфекция (средна аритметична с излишък, 0.4±0.2 пункта) (Таблица S3). Данни за нова съществена сърдечна аритмия са получени за 735 от 1561 пациенти (47.1%) в хидроксихлориновата група и 1421 от 3155 (45.0%) от групата, получаваща обичайни грижи, като след събирането на тази информация тя е добавена към формуляра за проследяване на 12 май 2020г. Измежду тези пациенти не се наблюдава значима разлика между хидроксихлорохиновата група и групата, получаваща обичайни грижи, в честотата на надкамерна тахикардия (7.6% срещу 6.0%), камерна тахикардия или мъждене (0.7% срещу 0.4%) или атриовентрикуларен блок, налагащ интервенция (0.1% срещу 0.1%)(Таблица S4). Съществува един доклад за сериозна нежелана реакция, която според изследователите е свързана с хидроксихлорохина:случай на torsades de pointes, от който пациентът се възстановил без налагане на интервенция. Измежду пациентите, които не са били подложени на хемодиализа или хемофилтрация при рандомизирането, процентът на тези, при които е последвало да получат, е бил еднакъв при хидроксихлорохиновата група и групата, получаваща обичайни грижи (7.9% срещу 7.9%) (Таблица S5).   

Дискусия

При анализа на RECOVERY проучването е решено, че лечението с хидроксихлорохин не е ефективно за пациенти, хоспитализирани с Covid-19.

Долната граница на доверителния интервал за първичния резултат изключва всякаква разумна възможност за предимство по отношение на значима смъртност.

Резултатите са съгласувани между субгрупите според възраст, пол, раса, време от поява на болестта, степен на дихателен съпорт и първоначално предвиден риск. В допълнение резултатите показват, че пациентите, които са получавали хидроксихлорохин са имали по – дълъг престой на хоспитализация и измежду тези, които не са били подложени на механична вентилация в началото, са имали по-висок риск на подлагане на механична инвазивна вентилация или смърт от пациентите, получаващи обичайни грижи. 

RECOVERY проучването е огромна, рандомизирана, прагматична и контролирана платформа, предназначена да оцени ефекта на потенциално лечение на Covid-19 на базата на 28-дневна смъртност. Приблизително около 15% от пациентите, хоспитализирани с Covid-19 в Обединеното кралство по време на проучването, са били включени в него и процентът на починалите пациенти в групата, получаваща обичайни грижи, е съгласуван с леталитета на хоспитализираните случаи измежду хоспитализираните пациенти в Обединеното кралство и на други места.

Събрани са единствено най-важните данни на местата на хоспитализация с допълнителна информация (включително смъртност в дългосрочен план), установени чрез връзка с рутинни източници на данни. Не е събирана информация на базата на психологически, електрокардиографски, лабораторни или вирусни изследвания.

Хидроксихлорохинът е бил предложен широко за лечение на  Covid-19 на базата на неговата in vitro SARS-CoV-2 антивирусна активност и данни от наблюдателни изследвания, докладващи за ефективна редукция на вирусния титър. Въпреки това, 4-аминохинолиновите препарати са сравнително слаби антивирусни агенти. Демонстрация на терапевтична ефикасност на хидроксихлорохина при тежък Covid-19 би изисквала бързо достигане на ефикасни нива на лекарството в свободно състояние в кръвта и респираторния епител. Затова, за да се постигне най-голям шанс за осигуряване на полза при животозастрашаващ Covid-19, дозовият режим в това проучване е устроен да резултира в бързо достигане и поддържане на високи плазмени нива, които са възможно най-високи и същевременно безопасни. Тези нива са прогнозирани да бъдат в горния край на наблюдаваните при стационарно лечение на ревматоиден артрит с хидроксихлорохин. Дозовата схема е базирана на фармакокинетичното моделиране на хидроксихлорохина, което се позовава на SARS-CoV-2  50% ефективна концентрация от 0.72 μM, отнесено към нивата на цялата кръв и на допускането, че цитозолните нива в респираторния епител се намират в равновесие с нивата на кръвта.

Основен интерес, свързан с краткотрайните режими с 4-аминохинолин, представлява кардиоваскуларната токсичност. Хидроксихлорохинът причинява предвидимо удължаване на коригирания QT интервал при ЕКГ, което се влошава при комбиниран прием с азитромицин като широко предписван за лечение на Covid-19.

Макар че е описан torsades de pointes, сериозна кардиоваскуларна токсичност е рядко докладвана у хоспитализираните пациенти, въпреки широкото разпространение на сърдечно-съдови заболявания при хоспитализираните пациенти, честата поява на миокардит при Covid-19 и широката употреба на хидроксихлорохин и азитромицин заедно. Изключение прави бразилско проучване, прекратено по-рано поради наличие на кардиотоксичност. Все пак обаче в това проучване хидроксихлорохин е бил приеман в основна доза от 600мг два пъти дневно в рамките на 10 дни, което е по-висока обща доза от тази, използвана в други проучвания, включително и в RECOVERY проучването. Фармакокинетичното моделиране в комбинацията с информацията относно кръвните нива и клиничните серии, включващи 302 пациенти с предозиране на хлорохин, подсказват, че режимът на хлорохин, който е еквивалентен на режима на хидроксихлорохин, използван в проучването, трябва да има приемлив профил на безопасност. Наличие на малък абсолютен излишък от 0.4 пункта по отношение на сърдечната смъртност в хидроксихлорохиновата група на базата на много малко събития e имало, но не е наблюдавано повишение на смъртността през първите два дни от лечението – времето, когато се могат да се очакват ранни ефекти на дозо-зависима токсичност. Нещо повече, данните представени тук не показват повишение на случаите на камерна тахикардия или камерно мъждене в хидроксихлорохиновата група.

Тези открития показват, че хидроксихлорохинът не е ефективно лечение за хоспитализирани с Covid-19 пациенти, но не разглежда неговата употреба като профилактична или при пациенти с по-лека SARS-CoV-2 инфекция в общността.

Ръководство за насоките при лечение на  Covid-19, изработено в началото на пандемията, показва, че хлорохинът и хидроксихлорохинът са били препоръчвани в Китай, Италия, Франция, Нидерландия и Южна Корея. В САЩ употребата на хлорохин и хидроксихлорохин е била разрешена за определени хоспитализирани пациенти съгласно разрешението за спешна употреба на Агенцията по храните и лекарствата. Ретроспективно кохортно проучване, включващо 1376 пациенти с Covid-19, които са били приети в болница в Ню Йорк през март и април 2020г., показва, че 59% от тях са получили хидроксихлорохин. След представянето на предварителните резултати на проучването на 5 юни 2020г. Агенцията по храните и лекарствата отменя разрешението за спешна употреба на хлорохин и хидроксихлорохин, а СЗО и Националният здравен институт прекратяват проучванията, свързани с употребата им при хоспитализирани пациенти, на основание на липса на полза. СЗО представи предварителни резултати от SOLIDARITY проучването за ефективността на хидроксихлорохин при хоспитализирани с Covid-19 пациенти, които резултати са съвместими с тези, получени от RECOVERY проучването.

Превод – Стиляна Аврамова, Медицински университет – София
Редакция – Любомир Манолов, Медицински университет – София

Източници на следващата страница

Средно: 5 / 5. Гласували: 8

Все още няма оценка.


  • 148
    Споделяния

Коментари

Известия при
guest
0 Коментара
Коментари в публикация
Всички коментари

Подобни публикации

0
Споделете мнение, коментирайтеx
()
x

Регистрирайте се в

Медицинският пътеводител - MedGuide.bg

За работещи и учещи в сферата на здравеопазването.

Напълно безплатно!