Меню Затваряне
💉  Кл. проучвания

Фаза 1 на клиничните проучвания

Фаза 1 на клиничните проучвания има за цел да определи най-добрия начин за прием на медикамента, честотата, дозата, максималната поносима доза (MTD), както и страничните ефекти. За целта се наблюдават поносимостта, фармакокинетиката и фармакодинамиката. Това, което се цели най-вече, е да се определи дали даденото лечение ще бъде безопасно и няма да навреди на пациентите.

Проучването включва от 20 до 100 пациенти, които се наблюдават от проучващия екип. Дозите се увеличават постепенно до проявяване на странични ефекти и междувременно пациентите се тестват дали отговарят на терапията (постига ли се търсеният ефект).

Увеличаващите се дози имат за цел да определят най-добрата и най-безопасната концентрация, която може да бъде приемана от всеки човек, за да се постигне желаният ефект. Важно е да се отбележи, че дозите се увеличават с минимални фракции от тези, които са давани на животни в предклиничните фази на проучването. Ако при животни е установено, че се проявяват странични ефекти при 1000мг, то при човек увеличаващите дози могат да бъдат с по 10мг. Подлагането на пациентите на субтерапевтични дози, придържайки се към протоколите за безопасност и постигайки натрупване на активната субстанция в организма, е много важна част от провеждането на тази фаза. В повечето случаи, изследваните пациенти реално са здрави индивиди, но понякога, за определени заболявания, се налага директно тестването върху болни пациенти. Такива са най-често онкологичните заболявания.

Проучванията се провеждат най-често от CRO-та (contract research organization – договорна организация за изследвания) и участващите (изследваните субекти) много често получават възнаграждение за тяхното участие. Самото проучване е последователно и поетапно, като на всяка стъпка се анализират данните за всеки пациент или група от пациенти.

Фаза 1 на клиничните проучвания MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Кл. проучвания

Криви на токсичността и ефикасността

Кривите на токсичност и ефикасност се определят в тази фаза на клиничните проучвания. Включват покачващо-дозата проучване (SAD – фаза 1A), покачващо-дозите проучване (MAD – фаза 1B) и проучвания с повлияване от храната. При SAD се дава единична доза от изследвания медикамент на всички субекти, а при MAD се дават много дози, последователно, на всички субекти. Методите за повишаване на дозата могат да бъдат правило-базирани или модел-ориентирани.

Правило-базирани дизайни

Правило-базираните дизайни не правят предположение каква ще бъде кривата на токсичността и позволяват покачването или понижаването с минимални фракции от приеманата от субектите доза, в зависимост от липсата или наличието на токсичност. Прилагането на този дизайн е лесно и не изисква специален софтуер.

Традиционният 3+3 дизайн включва кохорти (групи) от по 3 пациенти. Дозата, с която се започва, е изчислена чрез екстраполация на данните за токсичност при животни. Покачващите дози са фиксирани предварително и обикновено следват модела на модифицирана редица на Фибоначи, при която цялостното увеличаване на дозата е все по-малко при всяко следващо покачване. В случай, че никой от пациентите не покаже токсичност към дозата, още 3-ма пациенти се добавят към следващата по-висока доза. Ако 1 от пациентите покаже токсичност към дозата, 3-ма още пациенти се включват на същата доза. Покачването на дозата продължава докато поне 2-ма пациенти от кохорта от 3 до 6 не покажат токсичност. Препоръчителната доза за следващата фаза 2 от проучването се определя като дозата, точно преди постигането на токсичната доза.

Фаза 1 на клиничните проучвания MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Кл. проучвания
Нагледно за числата на Фибоначи

Алтернативни методи на правило-базирания дизайн са “2+4”, “3+3+3” и “3+1+1” (“best out of 5”).

При “2+4” дизайна, ако се наблюдава дозо-лимитираща токсичност при първата кохорта от 2-ма пациенти, се добавя нова кохорта от 4-ма на същата доза. Правилото за спиране е същото както и при класическия “3+3” дизайн.

При “3+3+3” дизайна трета кохорта от 3-ма пациенти се добавя, ако 2-ма от 6 пациенти от първите 2 кохорти покажат дозо-лимитираща токсичност. Ако 3-ма от 9 покажат такава токсичност, се спира покачването на дозите и проучването.

При “3+1+1” дизайна, се добавя по 1 пациент за всеки 1 или 2-ма от първата кохорта, показали дозо-лимитираща токсичност. Нов пациент се добавя ако имаме 2 дозо-зависими токсичности сред вече 4-мата пациенти. Покачването на дозите се продължава, в случай че няма токсичност при 3-ма, 1 от 4 или 2 от 5 пациенти. Ако имаме повече от 3 дозо-зависими токсичности, проучването се прекратява.

Ускорени титриращи дизайни

Ускорените титриращи дизайни комбинират вариации от 3+3 дизайна и модел-ориентираните дизайни за повишаване на дозата. Дозите, които се предписват на пациентите са базирани на предефинирани правила.

Фармакологично базираното повишаване на дозите е вариация на 3+3 дизайна. То се ръководи от предположението, че при изпитванията с животни, дозо-лимитиращата токсичност се постига при определени концентрации на изследвания медикамент в кръвната плазма и е в пряка зависимост от нея. В първия етап, очакваното натрупване в плазмата на пациентите се изчислява чрез екстраполация на данните от предклиничните изпитвания с животни. Фармакокинетичните данни се взимат предвид иднивидуално за всеки пациент, за да се определи последващото дозиране. Изотоничният регресионен модел предполага, че токсичността не е намаляващо явление с покачване на дозата и пасва на изотоничната регресия на данните (източник на английски, тъй като няма добре обяснен на български). Дозата, която получават пациентите, е тази най-близка до максимално поносимата токсична доза.

Фаза 1 на клиничните проучвания MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Кл. проучвания
В червено (непрекъснатата линия) – изотонична регресия.
В зелено (прекъснатата линия) – линеарна регресия.
Сини точки – данните.

Дизайнът “rolling six позволява добавянето на нови 2 до 6 пациенти последователно на дадена по-висока доза, базирайки се на броя записани пациенти, тези които могат да бъдат оценени спрямо зададените параметри и тези които са показали дозо-лимитираща токсичност (DLT). Дизайнът е предназначен да ускори целия процес на клиничното проучване, предвид факта, че имаме информация за медикамента от предклиничните фази. Също така, този дизайн е удобен при педиатричните проучвания.

Дизайнът “biased coin up-and-down” изисква бързото наблюдение върху отговора от лечението или извличане на информация за токсичността. Чрез тази информация се преразпределят различни дози при пациентите и те биват изследвани едновременно.

Друг правило-базиран дизайн позволява включването на всеки следващ пациент към дозов режим, изчислен на база токсичността на настоящата доза при предходните пациенти, като за да се определи тя се използва бета-биномиалния модел и се определя вероятен токсичен интервал.

Модел-базирани дизайни

Модел-базираните дизайни са статистически модели, които търсят дозов максимум, който създава вероятността за дозо-лимитираща токсичност. Те използват данни от всички записани в проучването пациенти и чрез математически модели изчисляват кривата доза-токсичност с по-голяма точност.

Моделите на Бейс (Bayesian models) са често използвани тук. За тази цел се пресмята θ (тета), която охарактеризира кривата доза-токсичност. Вероятността за токсичността на медикамента в дадена доза се определя като се изчисли θ, базирана на теоремата на Бейс (вижте примера “Тест за болест”). Този тип дизайни предоставят доверителен интервал на препоръчителни дози в следващата втора фаза от проучването. Продължителният преоценяващ модел (the continual reassessment method) е първият модел-базиран метод на Байс, използван в дизайна на фаза 1 на клинично проучване.

Първоначалното изчисляване на θ се прави от експерти, които са запознати с предклиничните данни или са имали опит с подобни медикаменти. На пациентите се дава дозор режим, който е най-близък до максималната поносима доза (MTD). Изчислява се вероятността за достигане на дозо-лимитираща токсичност при всеки нов пациент, който влезе в проучването, докато не се достигне до определен предифиниран параметър, при което проучването приключва. Такъв параметър е най-често търсеният ефект от медикамента – фармакокинетичен, фармакодинамичен или върху самата патология.

Модификация на този метод е започване на всеки нов пациент в проучването от най-ниската доза, повишавайки я с предефинирана доза постепенно. Така се предотвратява повишаване на дозата за всеки следващ пациент, ако предходен е развил дозо-лимитираща токсичност. А също така се увеличава и кохортата, която е лекувана с една и съща доза, което дава възможност за по-богати данни и по-обширен анализ.

Чрез модел-ориентираните методи се правят добри изчисления за възможността за достигане на дозо-лимитираща токсичност при определена доза. Което от своя страна дава добри препоръчки за оптималните дози, които да бъдат приложени във втора фаза, без да е нужно да се включват много пациенти и да се прилагат субоптимални дози.

Модели при проучване на повече от 1 медикамент

Дозо-повишаващи стратегии при проучвания, където се изследват комбинации от медикаменти, включват различни изменения в дозовия режим:

  • Едновременно повишаване дозите на 2-та медикамента
  • Повишаване на дозата на 1-ия медикамент до препоръчаната за втора фаза от проучването, държейки 2-рия медикамент във фиксирана доза
  • Повишаване на дозата на 1-ия медикамент до препоръчаната за втора фаза от проучването, държейки 2-рия медикамент във възможно най-ниската доза

Reviere и колеги установяват, че в 88% от проучванията е използван традиционния или модифициран “3+3” дизайн. Изчислената средна честота на дозо-лимитираща токсичност е 6%.

Препоръките са да се търсят най-малко опасните дизайни, методи и модели, които да подсигурят безопасността на пациентите. Да се изследват колкото се може по-малко пациенти и то със субтерапевтични дози, както и да се идентифицират най-добрите лекарствени комбинации.

Все още няма специално формулиран дизайн за клинично проучване, който да бъде приложен, когато става въпрос за молекулярно-таргетирани терапии, така че да се потвърди директния ефект върху прицелната молекула, клетка и т.н.

Поредица

  1. Клинични проучвания – въведение и фази
  2. Фаза 0 на клиничните проучвания
  3. Фаза 1 на клиничните проучвания

Източници на следващата страница.

Print Friendly, PDF & Email

Оценете:

Средно: 5 / 5. Оценки: 7

Все още няма оценка.

Коментирайте

Подобни публикации

Регистрирайте се в

Медицинският пътеводител - MedGuide.bg

blank

За работещи и учещи в сферата на здравеопазването.

Напълно безплатно!