Меню Затваряне
🏥  Кл. случаи, 🥼  Специални

Ендокринология: 44-годишен мъж с умора, загуба на тегло и патологични фрактури

  • 388
    Споделяния

Оригиналният казус “В търсене на чуждоземеца” е публикуван на 3.12.2020г. в New England Journal of Medicine. Представен е от от д-р Даника Водопивеч, д-р Дилън Томас, д-р Надин Палермо и други сътрудници от отделението по Ендокринология към Университетския медицински център в Бостън, Масачузетс.

44-годишен мъж постъпва с оплаквания от умора и спонтанна загуба на 7кг. през последните 6 месеца. Съобщава и за болки в тазобедрената област и гърдите с давност 2 години. Първоначално е потърсил помощ заради остра болка в областта на дясната ключица, възникнала докато се изправял от стол, подпирайки се върху облегалките на стола. Рентгенографията на раменния пояс показва фрактура в дистална трета на ключицата, където се открива и литична костна лезия.

Ендокринология: 44-годишен мъж с умора, загуба на тегло и патологични фрактури MedGuide.bg Медицинският пътеводител 🏥  Кл. случаи

Фрактура, възникнала при минимална травма, се нарича патологична фрактура. Може да се дължи на остеомиелит, метаболитно заболяване или локална деструкция от първичен или вторичен костен тумор. Първичните костни тумори могат да бъдат доброкачествени или злокачествени (напр. при пациенти с мултиплен миелом). Вторичните костни тумори най-често са метастази от първично огнище в гърдата, щитовидната жлеза, белия дроб или бъбреците.

Пациентът отрича да е имал висока температура, нощно изпотяване, диспнея, кашлица, нарушено съзнание, гастроинтестинални симптоми, полиурия или хематурия. Скоро е имигрирал в САЩ. Не носи медицинска документация със себе си, но като предшестващи заболявания посочва:

  • Нефролитиаза (камъни в бъбреците)
  • Хронично бъбречно заболяване,
  • Хипертония
  • 3 миокардни инфаркта
  • Случай на бъбречно-клетъчен карцином в семейството

Медикаментозната терапия, която приема, включва:

  • Метопролол (бета-блокер)
  • Аспирин (антиагрегант)
  • Клопидогрел (антиагрегант)

Отрича употребата на тютюн, алкохол или психоактивни вещества.

В търсене на причинителя

При физикалния преглед, пациентът е леко тревожен и придържа десния си лакът с лявата си ръка. Афебрилен е. АН е 149/92 mmНg, СЧ 67 удара/мин, дихателна честота (ДЧ) – 18 пъти/мин, сатурация – 99% на атмосферен въздух. Не се палпират увеличени лимфни възли в областта на шията. Не се откриват патологични изменения при изследване на сърдечно-съдовата, дихателната, гастро- интестиналната и нервната система. При изследване на скелетно-мускулната система се установява болка, оток и деформация в областта над дисталния край на дясна ключица и подкожен емфизем над медиалния край на същата. Изследването на съдово-нервните снопове на дясна ръка не показва отклонения.

Патологичната фрактура на пациента насочва към туморно заболяване, вероятно мултиплен миелом или солиден костен тумор. Други по-малко вероятни причини са хроничен остеомиелит и болест на Пейджет. Първичен хиперпаратиреоидизъм също е възможна диагноза, тъй като фрактурата е в място на литична костна лезия (находка, която може да е свързана с остеитис фиброза цистика/osteitis fibrosa cystica), а освен това пациентът е с предшестваща нефролитиаза. Бъбречно-клетъчният карцином също не се изключва, особено при наличието на фамилна история.

Лабораторните изследвания показват –

ПоказателРезултатиНорма
Хемоглобин16,4 g/dL11.7–15.7
Левкоцити18,3х10^9 /L3.5 -11.0
Общ белтък7.3 g/dL6.8 – 8.6
Албумин0.0038 g/dL3.4 – 5.4
Калций3.6 mmol/L2.12 – 2.65
Урея10 mmol/L2,5–6,7
Креатинин203,2 µmol/L70-120
Алкална фосфатаза621 IU/L25-100
Фосфор2,5 mg/dL2.7- 4.5

Нивата на АЛАТ, АСАТ, ГГТ и другите електролити са в норма. Електрофорезата на белтъци в серума и урината не показа моноклонални антитела. Нивото на коригирания калций e 53 mmol/L. Коригираният калций се изчислява спрямо нивата на албумин в кръвта. Колкото по-ниски са те, толкова по-ниска е общата стойност на калция, но йонизираната активна форма (която ни интересува), не се повлиява, т.е. ниските албумини в кръвта измамно понижават нивата на калций.

Високи нива на серумния калций в комбинация с умора, загуба на тегло и патологична фрактура поставят злокачествено заболяване на първо място в диференцианата диагноза. Първичният хиперпаратиреоидизъм все пак още не може да бъде изключен. Тези две заболявания покриват повече от 90% от случаите с хиперкалциемия. Първичният хиперпаратиреоидизъм е най-честата причина при амбулаторни пациенти, докато раковите заболявания – при  хоспитализирани пациенти. Левкоцитозата е типична за вторите (паранеопластична левкоцитоза). Ниските серумни нива на фосфор сочат към високи нива на паратхормон (PTH) или епителоиден тумор (например плосколкетъчен карцином на белия дроб), при който има високи нива на паратхормон-свързания пептид (PTHrP).

Хиперкалциемията може да обясни влошаването на бъбречната фунция. Липсата на анемия отхвърля мултиплен миелом или хронична кръвозагуба, но все пак ще помогне да се изследват отново нивата на хемоглобина след интравенозни инфузии, тъй като хемоконцентрацията би довела до хиперкалциемият Отсъствието на М-пик или парапротеини изключва мултиплен миелом. Бъбречно-клетъчните карциноми могат да секретират PTHrP, в редки случаи PTHrP и PTH. Комбинацията от високи нива на алкална фосфатаза и нормална ГГТ сочи костно заболяване. Още повече повишените нива на АФ при пациент със скорошна фрактура предполага по-сериозно заболяване на костите и не би могло да се свърже с биохимичната реорганизация по време на на възстановяване от фрактурата. При пациента няма лимфаденопатия или хепатоспленомегалия, за да се преположи лимфом или грануломатозно заболяване като причина за хиперкалциемията, но не могат и да се изключат напълно.

Необходимо е излседването на серумен паратхормон, за да се установи дали хиперкалциемията е медиирана от него или не. Повишени или нормални нива на паратхормона индицират първичен хиперпаратиреоидизъм, но може да се касае и за фамилна хипокалциурична хиперкалциемия или третичен хиперпаратиреоидизъм. Ниски нива на паратхормона биха насочили към раково заболяване (освен случаите на карцином на паращитовидната жлеза и ектопична секреция на паратхормон от тумор извън жлезата), грануломатоза или витамин Д-интоксикация.

Докато се провеждат допълнителните изследвания, хиперкалциемията налага лечение, започващо с интравенозни инфузии на физиологичен разтвор (NaCl 0.9%) за поддържане на диуреза 100-150 мл/час. Ако хидратацията не е достатъчно ефективна, солевите разтвори трябва да бъдат последвани от интравенозна апликация на бифосфонат или Денозумаб. Въпреки че нарушената бъбречна функция контраиндицира употребата на бифосфонат за лечение на остеопороза, нивата на креатинина (2,3 mg/dL) не отхвърлят подхода. Денозумаб, стига да е наличен, все пак се предпочита в случаи на тежка бъбречна увреда. Субкутанно приложение на калцитонин може да е полезна част от терапията, тъй като действа по-бързо от бифосфонатите и Денозумаб, макар употребата му да е ограничена от бързото развитие на тахифилаксия. Бримковите диуретици стимулират елиминирането на калция с урината и могат да бъдат от полза при пациенти с признаци за задръжка на течности/хиперхидратация.

ПоказателРезултатиНорма
Паратхормон4023 pg/ml11-90
25-хидрокси-вит.Д24 ng/mlпод 20
1,25-дихидрокси-вит Д71 pg/ml28-72
PTHrP14 pg/ml14-27

Рентгенография на гръдния кош покамза множество литични лезии по ребрата и дясната ключица, рецидивиращи фрактури на ребрата и посочената по – рано фрактура на дясната ключица, всички насочващи към метастатична болест.  Последващите  компютърна томография (КТ) на гръден кош, корем и таз, и 18-флуородеоксиглюкоза-позитронемисионна томография (FDG – PET) на цялото тяло показва множество хиперметаболитни лезии по ребрата, дясната ключица и костите на таза. В преден медиастинум се визуализира добре окръглена маса с размер 3.7 см в най-големия си диаметър с умерена FDG активност. Двата бъбрека са атрофирали, с множество камъни, без данни за обструкция. Друга находка са атеросклеротичните калцификации по гръдна аорта, главните и клонове и коронарните артерии.

Ендокринология: 44-годишен мъж с умора, загуба на тегло и патологични фрактури MedGuide.bg Медицинският пътеводител 🏥  Кл. случаи
КТ показва формация в преден медиатинум (панел А, черната стрелка) с размери 2.9 х 3.7 х 2 см. Костите, включващи ребра, гръдна кост, телата на прешлените, са отбелязани с бели стрелки.
Ендокринология: 44-годишен мъж с умора, загуба на тегло и патологични фрактури MedGuide.bg Медицинският пътеводител 🏥  Кл. случаи
ПЕТ показва хиперметаболитна медиастинална маса (Панел В, черната стрелка) с дифузна хиперметаболитна костна активност, ангажираща ребрата, гръдната кост и телата на прешлените (бели стрелки).

Инфузии и 4мг золедронова киселина бяха приложени интравенозно, като след 3 дена нивото на албумин-коригирания калций спадна до 10mg/dL, а серумният креатинин достига 168.0 μmol/L (подобрение с около 30 μmol/L) . Нивото на хемоглобина е 15.1 g/dL (в норма).

Високите нива на паратхормона насочват към паратхормон-медиирана хиперлкалциемия. Съчетанието на високи стойности на калция и паратхормона, заедно с ниски нива на фосфора поставят първичният хиперпаратиреоидизъм като най-вероятна диагноза.

Най-честите причини за първичен хиперпаратиреоидизъм са аденом на паращитовидните жлези и хиперплазия на жлезите, но при този пациент изключително високите стойности на паратхормона предполагат карцином на жлезите.

Установената маса в преден медиастинум може да бъде тимусна, лимфом, герминативно-клетъчен тумор, а също – интраторакална тиреоидна или паращитовидна тъкан. По време на ембриогенезата паращитовидните жлези десцендират в областта на шията, долните паращитовидни жлези слизат с тимуса и могат да бъдат издърпани с него в предния медиастнум. Ектопична паращитовидна неоплазия би обяснила хиперкалциемията при пациента със съпътстващите високи нива на паратхормона.

Планарна сцинтиграфия с 99m-Технеций-сестамиби не доказа абнормно натрупване, следователно по-вероятен е паращитовиден аденом.

Ендокринология: 44-годишен мъж с умора, загуба на тегло и патологични фрактури MedGuide.bg Медицинският пътеводител 🏥  Кл. случаи
Сцинтиграфия на щитовидната жлеза със Сестамиби. Ранното предно – задно сканиране на шията сочи повишено натрупване в увеличена, аденоматозна щитовидна жлеза ( Панел А, стрелката), а по- късно проведенo предно – задно сканиране на шията показва непълното “изчистване” на радиоизотопа от щитовидната жлеза( Панел Б, стрелката). Няма задръжка на Сестамиби в областта на шията , нито при ранното, нито при късното сканиране, което съответства на паращитовиден аденом. Долният край на по – ранното изобразяване, обаче, показва структура с ъптейк на радиоизотопа( стрелката) , която не присъства в по – късно получения образ.

Поради високите стойности на паратхормона се очакваше да се визуализира паращитовиден тумор, но ектопичните паращитовидни тумори все пак могат да не се засекат със Сестамиби особено ако сканирането е ограничено до шията и не включва гръдния кош. Когато резултатите от сцинтиграфията са несигурни, други образни изследвания могат да са от полза като например 4Д-КТ и ЯМР.

Медицинският екип от предходното лечебно заведение подозира метастатичен рак с множество костни лезии в добавка към хиперпаратиреоидизма. Беше изпълнена биопсия на най-достъпните лезии в дясната ключица, при анализа на която се установиха многоядрени гигантски клетки на фиброзен фон, отлагания на хемосидерин и интерстициален кръвоизлив – находки характерни за кафяв тумор. Не се откриват злокачествени клетки. Пациентът е насочен към клиника по ендокринология. При разглеждане на сцинтиграфията, ендокринолозите отбелязват, че не е включен пълен образ на гръдния кош и идентифицират малка област с натрупване на изотопа в долния ъгъл на полето.

Кафявите тумори са скелетната изява на дълготраен неразпознат първичен хиперпаратиреоидизъм (т.нар. остеитис фиброза цистика) и типично са рентгенонегативни, експанзивни костни лезии, които могат да имат мултилокуларен изглед при образни изследвания. В днешно време се срещат рядко, тъй като хиперпаратиреоидизмът се открива рано чрез засичане на хиперкалциемията при на рутинни кръвни изследвания.

Проведе се повторна сцинтиграфия със сестамиби, която този път включи и гръдния кош. Откри се значително натрупване на изотопа в медиастиналната маса, открита по-рано. Остеодензитометрията посочи остеопороза в дистална трета на радиуса на недоминиращата ръка и остеопения в пояснния отдел на гръбначния стълб и шийката на фемура (бедрената кост). 

Ендокринология: 44-годишен мъж с умора, загуба на тегло и патологични фрактури MedGuide.bg Медицинският пътеводител 🏥  Кл. случаи
Планарно сканиране на паращитовидните жлези със Сестамиби, с и без КТ наслагване.
По-късно полученият предно-заден образ на шията и гръдния кош (Панел А) показва постоянно натрупване в преден медиастинум (стрелката), без натрупване на Сестамиби в шийната област (черна стрелка). Мануално сливане на образите от сканирането с коронарен срез на сърцето чрез КТ, показва натрупване на радиоактивното вещество в предната медиастинална формация (Панел В, стрелката) – находка, която отговаря на паращитовидна неоплазия. Сините стрелки в Панел А и В демонстрират нормалното натрупване на радиоактивното вещество от сърцето

Сцинтиграфията със Сестамиби, сега проведена с необходимия обхват, установи, че това, което първаночално се считаше за първичен хиперпаратиреоидизъм е всъщност вторичен такъв – поради ектопична, медиастинална, хиперфункционираща паращитовидна жлеза. Тежката хиперкалциемия, изключително високите нива на паратхормона и степента на засягане на бъбреците и костите предполагат ектопичен паращитовиден карцином. Ниският T- score на предмишницата (с по-високо съдържание на компактна костна тъкан в сравнение с аксиалния скелет) съответства на по-големия ефект на паратхормона върху компактната отколкото върху спонгиозната костна тъкан.

Пациентът беше насочен към кардиоторакална хирургия за резекция на медиастиналната маса. По време на операцията стойностите на паратхормона се понижиха от 4166 до 261 pg/mL, а на 5-ия постоперативен ден бяха 87 pg/mL (в началото бяха 4023 pg/ml). Постоперативният период на пациента беше усложнен от задълбочена и устойчива хипокалциемия, за коригирането на която се приложиха инфузии с калций, калцитриол и холекалциферол.

Тежката хипокалциемия представлява т.нар. Hungry bone syndrome – “синдром на гладните кости”. Настъпва, защото паратиреоидектомията води до рядък спад в нивата на паратхормона. Междувременно останалите паращитовидни жлези обичайно са атрофични и с понижена функция. Всичко това води до бързо преразпределяне на калций и фосфор към деминерализираните кости и падане на стойностите в кръвта.

Резицираната маса включва инкапсулиран хиперцелуларен паращитовиден тумор, 2.5 см е най-големия размер, с клетъчен атипизъм и множество гнезда от малки тумори във фиброзната капсула. Отделен, добре отграничен 0.5 сантиметров туморен възел е установен в прилежащата мастна тъкан. Имунохистологичното изледване на възела е позитивно за паратхормон, цитокератин и хромогранин, а Кi-67 пролиферативният му индекс е 7%.

Хистологичната диференциация на атипичен паращитовиден аденом и карцином може да бъде предизвикателство, при което на помощ идва имунохистихимичното изследване. Предпочита се използването на панел от маркери, а не само на един. На паращитовидна тъкан съответства оцветяваване за паратхормон, хромогранин и цитокератин. Повишеният Ki-67 пролиферационен индекс предполага малигнен процес. Парафиброминът – протеин, кодиран от тумор-супресорния ген CDC73 (известен още като HRPT2), е най-специфичният индикатор и също трябва да бъде изследван. По време на презентирането на този случай, тестът обаче не беше наличен. Пълната или дифузна липса на ядрен парафибромин характеризира соматични или полови CDC73-мутации, свързани със спорадична или унаследена форма на паращитовиден карцином.

Възрастта на пациента (под 45г.) и фамилната история за бъбречно-клетъчен карцином, заедно с патологичните находки, са причина освен това за генетичното изследване за CDC73-мутация в половите клетки на пациента. Така се изключва синдромът на хиперпаратироидно-челюстния тумор (HPT-JT), който включва паращитовидни новообразувания – карциноми, осифициращи фиброми на челюстта, бъбречни или други видове тумори.

Пациентът е изписан

Пациентът беше изписан от леченото заведение и му беше предписана терапия включваща калций и калцитриол за следващите 6 месеца, с цел поддържане на нормокалциемия. Генетичното изследване за синдрома на хиперпаратироидно-челюстния тумор (HPT-JT) беше негативно. Активно наблюдение беше планирано за оценка на рецидив на заболяването.

5 години след операцията нивата на паратхормона се бяха увеличили до 368 pg/mL, албумин-коригираният калций бе 10.2 mg/dL, 25-хидроксивитамин Д бе в норма. Проведе се  еднофотонна емисионна компютърна томография със Сестамиби, при която се установи нова лезия в медиастинума с размери 1.3см, предполагаща рецидив на карцинома, но нямаше нови фрактури, а старите лезии бяха стабилни.

По отношение на костната плътност: увеличена такава – 6.8% в дистален радиус и 5.6% в поясния отдел на гръбначния стълб, но намалена плътност в шийката на бедрената кост – 10.6%. Нивата на креатинина бяха стабилни – 1.8 mg/dL, но беше открит нов необструктивен бъбречен камък, с най-голям размер – 7 мм.

Насочен отново към гръдна хирургия и за доуточняващи образнодиагносични изследвания, пациентът отказа лечение, въпреки препоръките на лекарите.

Рецидивите на карцинома на паращитовидните жлези са чести и типичната им изява е постепенно повишаване на серумния калций и паратхормона. Резекцията на тумора, доколкото е възможна, е основното лечение при рецидив и метастатична болест. Препоръчва се доживотно наблюдение на тумора посредством следене нивата на паратхормона и калция.

Клиничен коментар

Пациентът e 44-годишен мъж с множество литични костни лезии и патологична фрактура в място на неразпозната остеитис фиброза цистика, тежка хиперкалциемия поради доказан вторичен до първичен хиперпаратиреоидизъм. Високите нива на паратхормона заедно с негативната находка от образните изследвания на паращитовидните жлези и откритата медиастинална маса доведоха до диагнозата карцином на ектопична паращитовидна жлеза. Пациентът имаше хронично бъбречно заболяване с рекурентна нефролитиаза, усилена васкуларна калцификация и остеопороза, като всичките са крайни органни изяви на първичен хиперпаратиреоидизъм.

Установените високи нива на калция заедно с широкоразпространеното костно заболяване, предполагаха карцином. Високите нива на паратхормона пренасочиха диференциалната диагноза, тъй като хиперкалциемията, асоциирана с малигнен процес, обичайно води до ниски нива на паратхормона, с редки изключения, каквито са паращитовиден карцином и ектопична продукция на паратхормон от тумор с друга локализация. Биопсията потвърди костно засягане, типично за първичен хиперпаратиреоидизъм, а ектопичната локализация на медиастиналния тумор в сечетание с високите стойности на паратхормона, насочиха вниманието към паращитовиден карцином.

Тежката хиперкалциемия се дефинира като албумин-коригиран калций над 14 mg/dL.

Най-честата причина при хоспитализирани пациенти за хиперкалциемия е малигнено заболяване. Всички пациенти с тежка хиперкалциемия изискват бърза намеса за коригиране на високите нива и възстановяване на еуволемия, съвместно с откриване на подлежащото нарушение за постигане на дефинитивно лечение.

Карциномът на паращитовидната жлеза е рядък, отнасящ се за под 1% на случаите с първичен хиперпаратиреоидизъм и за 0.005% от всички ракови заболявания в САЩ. Повишен риск се наблюдава при хронично бъбречно заболяване и предходно облъчване на шията, а също и като част от наследствено заболяване. Откриването на хистологичните различия между атипичен аденом и карцином може да представлява трудност.

Находки, които насочват към диагнозата паращитовиден карцином, включват:

  • Локална инвазия отвъд туморната капсула
  • Метастази в лимфни възли или други органи
  • Локален рецидив

Към рутинните изследвания, използването на имунохистохимичен панел с маркери може да подпомогне поставянето на диагнозата.

В наскоро публикуван доклад панел, включващ парафибромин, галектин-3, PGP9.5 и Ki-67, имаха обща чувствителност от 79% и специфичност от 100% по отношение на диагнозата паращитовиден карцином. 

Когато се подозира синдрома на хиперпаратироидно-челюстния тумор (HPT – JT), се изисква генетично изследване за мутации CDC73 в половите клетки. В някои случаи диагнозата не може да бъде поставена само на базата на хистологичните резултати, а става ясна при появата на рецидив или далечни метастази.

Карциномът на паращитовидните жлези метастазира в бял дроб, кости и черен дроб.

Предизвикателство представлява и рентгенографичната диференциация между кафяв тумор и костни метастази. PET-CT с галиев дотатат може да е от полза, тъй като Дотататът се натрупва в метастатични костни лезии, но не и в участъци с кафяв тумор.

Единственото ефективно лечение за карцинома на паращитовидните жлези е оперативно – en-block дисекция.

Адювантната радиотерапия има ограничена ефективност (употребата й е докладвана само в малки обсервационни проучвания), а химиотерапията няма доказан ефект. Ако не може да се осъществи хирургична намеса своевременно или пациентът е противопоказан за такава, Синакалцет в комбинация с бифосфонат или Денозумаб, или и двете , може да подобри хиперкалциемията, която е главната причина за болестността и смъртността. Синакалцетът, който повишава чувствителността на калциевите рецептори, се свързва с понижаване на секрецията на паратхормона и нивата на серумния калций и е показан за лечение на хиперкалциемия при пациенти с карцином на паращитовидните жлези.

Има ограничени данни от клинични проучвания и серии, сочещи преходно подобрение в стойностите на паратхормона и калция след перкутанни апликации на алкохол при пациенти с рецидивиращо заболяване, локализирано в шията или радиочестотна аблация (с или без транскатетърна артериална емболизация) при пациенти с нерезицируеми белодробни и чернодробни метастази.

Дълготрайният първичен хиперпаратиреоидизъм вероятно е допринесъл за някои от съпътстващите патологични състояния при пациента. Хиперкалциемията намалява гломерулната филтрация чрез вазоконстрикция на аферентната гломерулна артериола и води до загуба на течности поради натриурезата, полиурията и нарушената концентрационна способност на бъбреците  в резултат на намалената натриева реабсорбция в проксималните тубули.

Хиперкалциемията е причина за нефрогенен инсипиден диабет и допринася за развитието на нефролитиаза и нефрокалциноза.

Хипертонията е честа при пациенти с хиперпаратиреоидизъм, като поддържани високи нива на паратхормона, калция или и двете, се свързват с вазоконстрикция, повишени нива на катехоламините и алдостеронов излишък. Освен това, хроничната хиперкалциемия се свързва с отлагане на калций в коронарните артерии.

Заключение

Този клиничен случай подчертава обширните клинични изяви, богатата диференциална диагноза и подходите при справяне с тежка хиперкалциемия и първичен хиперпаратиреоидизъм в резултат на ектопичен паращитовиден карцином.

  • Автор – Грета Занева, Медицински Университет София
  • Редакция – Любомир Манолов, Медицински Университет София

Източници на следващата страница.

Оценете:

Средно: 4.7 / 5. Оценки: 40

Все още няма оценка.


  • 388
    Споделяния

Коментари

Известия при
guest
0 Коментара
Коментари в публикация
Всички коментари

Подобни публикации

0
Споделете мнение, коментирайтеx
()
x

Регистрирайте се в

Медицинският пътеводител - MedGuide.bg

За работещи и учещи в сферата на здравеопазването.

Напълно безплатно!