1. Начало
  2. Енциклопедия
  3. Ендокринология
  4. Синдром на Кушинг

Синдром на Кушинг

  • 55
    Споделяния

Въведение

Синдромът на Кушинг се причинява от продължително действие на кортизол в концентрации над физиологичните. Най-честата причина за кушингоидни белези е ятрогенната кортикостероидна употреба, като някои билкови продукти също биха могли да повишат циркулиращите нива на кортикостероидите и да доведат до синдрома. Синдромът на Кушинг е известен още като хиперкортизолизъм (хиперкортицизъм). В случаите на АКТХ-зависим кортизолов излишък вследствие на хипофизарен аденом, състоянието се нарича болест на Кушинг и е отговорно за 80% от ендогенните синдроми на Кушинг. [1][2][3]

Етиология

Има две главни етиологични причини за развитието на синдрома: ендогенен хиперкортизолизъм и екзогенен хиперкортизолизъм. Екзогенният хиперкортизолизъм, който е най-честата причина за синдром на Кушинг, е най-вече ятрогенен и в резултат от продължителна употреба на глюкокортикоиди.

Синдром на Кушинг MedGuide.bg Медицинският пътеводител

Ендогенният синдром на Кушинг е резултат от прекомерна продукция на кортизол от надбъбречните жлези, която може да бъде АКТХ-зависима или АКТХ-независима. АКТХ-секретиращи хипофизарни аденоми(болест на Кушинг) и ектопична АКТХ секреция от неоплазми са отговорни за АКТХ-зависимия Кушинг. Надбъбречната хиперплазия, аденоми и карциноми са главните причинители на АКТХ-независим синдром на Кушинг.[4][5][6]

Първичната двустранна макронодуларна надбъбречна хиперплазия(ПДМНХ) е състояние, характеризиращо се с множество нодуларни образувания в двете надбъбречни жлези, водещи до хиперплазия и свръхсекреция на кортизол от жлезите. Дължи се на мутации, едната от които е на ARMC5-гена, кодиращ белтък, чиято роля е на тумор-супресиращ фактор. Съответно мутацията води до свръхрастеж на някои клетки. Другата мутация, водеща до заболяването е на GNAS-гена, кодиращ компонент от структурата на G-протеина, който активира ензима аденилатциклаза. Последният участва в синтезата на редица хормони, регулиращи активността на някои ендокринни жлези, включително надбъбречните. Мутацията води до свръхактивен G-протеин. Заболяването може да е резултат и от абнормна ектопична експресия на хормонални рецептори(стомашен инхибиторен полипептид, катехоламини, вазопресин, интерлевкин-1 и други).

Първичната пигментна нодуларна адренокортикална болест(ППНАБ) може да възникне изолирано или в рамките на комплекс на Carney(90%). Комплексът на Carney е рядко генетично заболяване, дължащо се на мутация в PRKAR1A-гена. Синдромът включва множество неоплазии: петниста кожна пигментация, неендокринни тумори, сред които – предсърдни миксоми, шваноми, остеохондромиксоми и ендокринни тумори, включително ППНАБ (най-честата ендокринна находка), тестикуларни тумори, хипофизни аденоми, секретиращи растежен хормон, тиреоидни аденоми и карциноми.

Синдромът на McCune-Albright е рядко заболяване, засягащо костите с фиброзна дисплазия, водеща до склонност към фрактури и деформации; кожата- с типична находка петна cafе-au-lait и хиперфункция на ендокринните жлези(Синдром на Кушинг, хипертиреоидизъм, преждевременен пубертет и FGF23-зависима загуба на фосфор). Характерна особеност е, че кожните и костни промени не преминават срединната линия на тялото, а пигментните петна, за разлика от тези при неврофиброматоза, където ръбовете са гладки, тук имат неравни и заострени такива. Етиологичната причина за заболяването е мутация в гена GNAS, кодиращ регулаторния Gs-алфа-протеин, което пък води до свръхпродукция на цАМФ. Последният е асоцииран с процеси, сред които диференциацията на остеобластите и осъществяването функциите на редица хормони.

Епидемиология

Действителните честота и разпространение на синдрома на Кушинг са неясни. Разпространението на заболяването е изключително променливо сред различните етноси и култури, зависещо от честотата и спектъра на медицински състояния, изискващи ГКС-терапия. От известните случаи, ятрогенният хиперкортизолизъм превалира над ендогенните причинители, а сред последните хипофизарно-медиираната АКТХ-продукция е до 80% от случаите на хиперкортизолизъм, следвана от причини в самите надбъбречни жлези, неизвестни източници и ектопична АКТХ-прследствие злокачествени заболявания.[7][8]

Патофизиология

Синдром на Кушинг MedGuide.bg Медицинският пътеводител
https://www.aafp.org/afp/2000/0901/p1119.html

Кортизолът е стероиден хормон, който се синтезира в зона фасцикулата на надбъбречната кора. След което кортизолът се пренася до различни части на тялото посредством кортизол-свърващи протеини(CBG – cortisol binding globulins), като почти 90% от хормона е в свързана форма и има бионаличност 60% до 100%. Синтетичните кортикостероиди имат вариращи бионаличност и действие, но всички те засягат подобни пътища. Кортизолът е катаболитен хормон, който се секретира в условия на стрес. Излишъкът от кортизол води до увеличена глюконеогенеза, гликогенолиза и повишава инсулиновата резистентност. Кортизолът е стероиден хормон, което му позволява директно да повлиява транскрипцията и транслацията на ензимни протеини, участващи в метаболизма на мазнините, гликогена, протеиновата синтеза и цикъла на Кребс. Той насърчава продукцията на свободна глюкоза в тялото, повишавайки нивата на кръвната захар, като едновременно с това увеличава инсулиновата резистентност. Разграждането на протеините освобождава аминокиселини, които се използват в глюконеогенезата. Продължителният катаболизъм на протеините причинява и червено-виолетовите стрии по тялото, остеопорозата, трудното зарастване на рани и кожната атрофия.

Синдром на Кушинг MedGuide.bg Медицинският пътеводител

Всички изброени процеси засягат колагена, чиято структура е съставена от три вериги усукани в спирала, а 90% от вверигите са изградени от триплетна последователност. Високите кортизолови нива предизвикват и имунни нарушения, като понижава броя на лимфоцитите и повишава този на неутрофилите. Хормонът причинява освобождаване на неутрофилите от маргиналния басейн в кръвообращението и увеличава броя на циркулиращите клетки без да е повишена тяхната продукция. Този механизъм обяснява типичната картина на левкоцитоза при лимфопения и неутрофилия. Кортикостероидите медиират даунрегулацията(редукция на клетъчно ниво на физиологична функция, на брой или гъстота на рецептори, съответно на чувствителност към дадена субстанция) на NF-kappaB, регулация на АМФ-киназа, гликогенфосфорилаза, супероксид дисмутаза и много други ензими. Кортизолът инхибира производството на IL-2, TNF-алфа, алфа и гама-IFN. Понижените нива на IL-2 предотвратяват пролиферацията на Т-лимфоцити.[9]

Анамнеза и физикален преглед

Пациентите съобщават за покачване на теглото, умора, отпадналост и бавно зарастване на рани, лесно образуване на кръвонасядания, болки в гърба и костите, понижаване на височината, депресия, бързи промени в настроението, емоционална реактивност, загуба на либидо, еректилна дисфункция при мъже, менструални нарушения при жени, инфертилитет, хиперхидроза, хирзутизъм, бипариетална слепота при голям хипофизарен аденом, рецидивиращи гъбични и бактериални инфекции поради нарушен имунитет и затруднено сресване на косата или изправяне от седнало положение.

Обикновен тест: Да се накара пациента, който е застанал на колена да се изправи без да си помага с ръце. За пациентите с изразена миопатия това е невъзможно.

Синдром на Кушинг MedGuide.bg Медицинският пътеводител
https://www.lecturio.com/magazine/adrenal-gland-disorders/

Болните могат да имат и анамнеза за хипертония, пептична язвена болест и диабет.

Синдром на Кушинг MedGuide.bg Медицинският пътеводител
https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/173/4/M133.xml

Психологични проблеми като когнитивни нарушения и депресия не са рядкост. Някои пациенти могат да развият тежка остеопения и костни фрактури.

Синдром на Кушинг MedGuide.bg Медицинският пътеводител
https://www.youtube.com/watch?v=FR2r30NXzng

Физикалният преглед на такива пациенти разкрива затлъстяване от центрипетален тип, преразпределение на мастните депа: мастна гърбица, характерни черти на лицето-фациес луната(ушните миди не се виждат фронтално), изтънени горни и долни крайници, акне, хирзутизъм, проксимална мускулна слабост в раменния и тазовия пояс, изтъняване на кожата до “пергаментова”, абдоминални болки при редки случаи на чревна перфорация и широки, вертикални, червено-виолетови абдоминални стрии – striae rubrae.

Синдром на Кушинг MedGuide.bg Медицинският пътеводител
https://www.adrenal.com/cushing-syndrome/symptoms

Диагноза

Диагностиката при съмнение за синдром на Кушинг включва доказване на хиперкортизолизъм чрез:

  • Изследване на кортизол в слюнката(в полунощ)
  • Изследване на свободен кортизол в 24-часова урина(двукратно)

Неспособност за потискане ендогеннната кортизолова секреция се доказва посредством супресионен тест с 1мг Дексаметазон приет в 24ч и отчитане на плазмен кортизол на другата сутрин в 8ч, т.нар. “експресен блокаж” или супресионен тест с Дексаметазон – 2мг/дневно за 48часа(2дни), т.нар. “малък блокаж”.[10]

Изследването на свободен кортизол в 24-часова урина може да разкрие ендогенна повишена продукция на кортизол. Събирането на урината трябва да започне при празен пикочен мехур (не включва първа сутрешна урина). Високи или ниски концентрации на Валиум (Диазепам) в урината могат да доведат съответно до фалшиво-положителни или фалшиво-отрицателни резултати. Ниска скорост на гломерулна филтрация(GFR) под 60мл/мин, може да е причина за фалшиво ниски концентарции на кортизол в урината. Резултати сочещи гранично повишени стойности често са фалшиво-положителни. Резултат, който е 4 пъти по-висок от горната граница на нормата се среща рядко освен при синдром на Кушинг.

[11]Сладък корен(женско биле) или дъвченето на тютюн могат да повишат слюнчения кортизол като инхибират 11-бета-хидроксидехидрогеназата в слюнчените жлези. Пушенето също може да увеличи нивата, поради това е редно да се избегне в деня на изследването.

Дексаметазоновата супресия в рамките на 48 часа е потвърдителен тест. Дексаметазон от 0,5мг се дава на всеки 6часа, започвайки от 9ч. 24 часа по-късно, в 9ч(6 часа след последната дексаметозонова доза), се изследва кортизол в серума. Резултат надвишаващ 1,8mg/dl доказва нарушена супресия на ендогенна кортизолова продукция и отговаря на синдром на Кушинг. Изследването е важно за изключване на псевдокушингови състояния като безпокойство, депресия, алкохолизъм, диабет и обезитет.

Серумният АКТХ може да диференцира АКТХ-зависим(повишени или неуместно нормални стойности на АКТХ) от АКТХ-независим(ниски нива на АКТХ) Кушинг. При пациенти с АКТХ-зависим синдром, високодозова супресия с Дексаметазон, т.нар.”голям блокаж”, може да диференцира хипофизарен от ектопичен АКТХ-източник: дават се перорално 8мг Дексаметазон в 23ч и се изследва кортизол в 8ч на следващата сутрин. При изследването, ако източникът е хипофизарен аденом, нивото на кортизола ще спадне с до 50%, но няма да се понижи ако АКТХ се секретира от ектопичен тумор(напр. дребноклетъчен белодробен карцином). Според някои автори, тестът не е особено надежден. ЯМР на хипофизата, нативна КТ на надбъбречните жлези, рентгенография и/ли КТ на гръден кош могат да бъдат полезни за локализиране на патологичния процес.

Синдром на Кушинг MedGuide.bg Медицинският пътеводител
ЯМР, АКТХ-продуциращ аденом: https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-99817-6_21

Двустранна катетеризация на sinus petrosus inferior – BIPSS (bilateral inferior petrosal sinus sampling): Кръвта, която напуска аденохипофизата, преминава през sinus cavernosus, след което sinus petrosus inferior и от там в югуларните вени. Определянето на АКТХ в sinus petrosus inferior и периферно, преди и след стимулация с КРХ може да потвърди или отхвърли наличието на хипофизарен аденом. Увеличаване на съотношението АКТХ(sinus petrosus inferior)/АКТХ(периферия) след стимулация с КРХ потвърждава хипофизарния източник на АКТХ. Ако съотношението е ниско, източникът е ектопичен.

Синдром на Кушинг MedGuide.bg Медицинският пътеводител
https://neurosurgery.directory/category/test/

Фалшиво-положителни резултати(псевдо-Кушинг) могат да се свържат със състояния като безпокойство, депресия, неконтролиран захарен диабет, алкохолизъм и обсесивно-компулсивно разстройство. Дори при абнормни резулатати от супресионния тест с Дексаметазон и изследването на кортизол в 24-часова урина, в тези случаи стойностите не надвишават 4-кратно горната граница на нормата.

Лечение

Най-добрият терапевтичен подход при ятрогенен синдром на Кушинг е редуциране на екзогенният внос на кортикостероиди. Хроничната експозиция на ГКС може да потисне адреналната функция и възстановяването и може да отнеме месеци. По тази причина е редно бавното понижаване на ГКС, което да позволи функционалното възстановяване. Хиперкортизолизмът, причинен от болест на Кушинг, тумор на надбъбречните жлези или ектопичен тумор, се третира посредством хирургична резекция.[12] За оценка на риска от рецидиви след хирургична резекция се препоръчва следване на индивидуален подход. За проследяване резултата от хирургичната намеса при болест на Кушинг е редно провеждане на ЯМР на хипофизата 1-3 месеца след резекцията. Също така изследване на слюнчен кортизол в полунощ, серумен кортизол или свободен кортизол в 24-часова урина се препоръчват за потвърждаване на еукортизолизъм след оперативното лечение.

Лъчелечението се препоръчва при болест на Кушинг след неуспешна транссфеноидална аденомектомия или в случаите, когато процесът е обемен и инвазира околните структури.

Синдром на Кушинг MedGuide.bg Медицинският пътеводител
Транссфеноидална аденомектомия – https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0001209206638854

[12] Други орални медикаменти включват Пасиреотид, Каберголин и Мифепристон.[13]

В овладяването синдрома на Кушинг, изключително важно е да се лекуват и придружаващи заболявания, като например захарен диабет, хипертония, остеопороза, психиатрични нарушения и електролитни нарушения.

Синдромът на Кушинг, причинен от АКТХ-секретиращ тумор, който не може да бъде резициран напълно, може да изисква двустранна адреналектомия, следвана от доживотна заместителна терапия с глюкокортикоиди(Хидрокортизон) и минералкортикоиди(Флудрокортизон).

Синдромът на Nelson е състояние, което може да се развие след двустранна адреналектомия при пациенти с болест на Кушинг. Засягат се по-често жени, а рискови фактори са бременност и младата възраст. Липсата на кортизолова продукция(след отстраняването на надбъбречните жлези) и инхибиращият му ефект върху хипоталамуса по механизма на отрицателната обратна връзка водят до прекомерна секреция на КРХ и растеж на хипофизарния аденом, съответно и свръсекреция на АКТХ. Клиничната картина се манифестира от:

Синдром на Кушинг MedGuide.bg Медицинският пътеводител
https://www.asean-endocrinejournal.org/index.php/JAFES/article/view/40/459
  • Локалното засягане на съседни структури в зависимост от степента на хипофизарен растеж – главоболие, зрителни нарушения, слепота.
  • Действието на АКТХ във висока концентрация – хиперпигментация на кожата.
  • Вторичното отпадане секрецията на другите хипофизарни хормони – централен хипотиреоидизъм, нарушения в растежа при засягане на деца и други.

Провеждането на ЯМР и установяване на хипофизарен аденом, както и високите нива на АКТХ могат да потвърдят диагнозата. Лечението включва прилагането на медикаменти, които да потиснат секрецията на АКТХ – ципрохептадин, бромокриптин, каберголин за контрол на състоянието до провеждане на дефинитивното лечение, което е хирургично. При големи размери и ангажиране на съседни структури е възможно прилагане и на лъчелечение.

Диференциална диагноза

  • Обезитет
  • Алкохолизъм
  • Булимия
  • Депресия

Прогноза

Най-ранните проучвания на синдрома на Кушинг сочат средна преживяемост – 4.6 години и 5-годишна преживяемост само при 50% с последния напредък в лечението, смъртността е сходна с тази за съответната възраст в популацията. Заболеваемостта и смъртността при синдрома на Кушинг се определят главно от влиянието на придружаващите заболявания като захарен диабет, хипертония, сърдечни заболявания, обезитет и остеопороза с фрактури. Прогнозата е по-лоша при наличието на хормон-секретиращ тумор,който не подлежи на резекция./нерезицируем тумор.

Усложнения

  • Повишено окосмяване/Хипертрихоза
  • Остеопороза
  • Податливост на инфекции
  • ЗД тип 2
  • Пептична язвена болест
  • Хипертония

Важно за пациента

Синдромът на Кушинг следва да се лекува от мултидисциплинарен екип, ръководен от ендокринолог. Пациентът трябва да бъде информиран за възможните усложнения в условията на заболяването и влиянието върху качеството на живот.

Превенция

Синдромът на Кушинг причинен от екзогенният внос чрез медикаменти би могъл да се превентира. Контролирана употреба на кортикостероиди в клинични условия и редовно проследяване състоянието на пациента може да намали заболяването значително. Пациент с АКТХ-зависим синдром на Кушинг, подложен на оперативно лечение следва да бъде проследяван за избягване опасността от Адисонова криза и последващи лечението смъртност и заболеваемост.

Обобщение

  • Най-честата причина за синдром на Кушинг е употребата на кортикостероиди за дълъг период от време. Тъй като са медикаменти, които се предписват от редица клиницисти е важно заболяването да се контролира от интердисциплинарен екип; ако диагнозата се пропусне, смъртността е много висока.
  • Когато се предпишат кортикостероиди, всички специалисти и фармацевти е редно да информират пациента за страничните ефекти от хормоните и от нуждата от стриктно проследяване. Фармацевтите също трябва да информират пациента и за превенцията на пептична язвена болест, диабет и повишаване на теглото.
  • При изписването от лечебното заведение, на пациента трябва да бъде изготвен хранителен режим и да му се предоставят съвети за предотвратяване развитието на остеопороза.
  • Медицинската сестра информира пациента за риска от инфекции и график за/нуждата от профилактични прегледи при ОПЛ.
  • Пациентите трябва да бъдат предупредени да не приемат медикаменти без преди това да са го обсъдили с ОПЛ. Най-вече не бива самостоятелно да преустановяват лечение с кортикостероиди.
  • Всички болни, диагностицирани със синдром на Кушинг изискват доживотно проследяване до евентуалното му излекуване. Клиницисти, медицински сестри и фармацевти трябва да предупредят пациентите за риска от потенциална Адисонова криза ако кортикостероидите бъдат спрени внезапно. Препоръчва се носенето на гривна от пациенти, които са на продължителна кортикостероидна терапия.[14][15]

Резултати

Продължителното действие на кортикостероидите не е безвредно, а се асоциира с високи заболеваемост и смъртност. Индивиди, диагностицирани със синдром на Кушинг имат по-висок смъртен риск от общата популация. Заболеваемостта и смъртността зависят най-вече от придружаващите състояния като диабет, хипертония, сърдечни заболявания, обезитет и остеопороза с фрактури. Прогнозата е по-лоша за пациенти с нерезицируеми хормон-секретиращи тумори. Високите дози ендогенни глюкокортикоиди могат да маскират абдоминални белези и симптоми, което да доведе до пропускане на чревна перфорация. Важно е също да се знае, че рязко преустановяване на глюкокортикоиди може да провокира адренална криза, следователно спирането на лечението трябва да е постепенно за седмици или месеци. [4][16]

Грета Занева – Медицински Университет, София

Източници на следващата страница.

Оценете:

Средно: 5 / 5. Оценки: 8

Все още няма оценка.


  • 55
    Споделяния
Тагове , , , , , , , , , , , , , , , , ,
Беше ли Ви полезно? Да 10 Не

Коментари

Известия при
guest
0 Коментара
Коментари в публикация
Всички коментари