1. Начало
  2. Енциклопедия
  3. Дерматология
  4. Системна мастоцитоза

Системна мастоцитоза

  • 61
    Споделяния

Въведение

Мастоцитозата е сборно понятие за няколко заболявания. При всички се открива засилена пролиферация и натрупване на патологични мастоцити в тъканите. Може да засяга само кожата (кожна мастоцитоза) или да включва и други тъкани (системна мастоцитоза). Кожната мастоцитоза обикновено има лек ход. Системната мастоцитоза е агресивна, протича с освобождаване на множество вазоактивни клетъчни медиатори заради свръхактивност на мастоцитите и има разнообразна клинична картина. Най-честите симптоми са сърбеж, флъшинг (зачервяване на кожата), диария и анафилаксия [1,2].

Системна мастоцитоза MedGuide.bg Медицинският пътеводител
ХЕ, високо увеличение – множество мастоцити с овални и издължени ядра в епидермиса
Снимка – Wikipedia

Етиология

Мастоцитите са имунни клетки от миелоидната линия. Обикновено се разполагат в съединителната тъкан. Активират се по IgE-медиирани и не-IgE-медиирани механизми и стоят в основата на свръхчувствителността и алергичните реакции [1]. При IgE-медиирания механизъм IgE антителата са “полепени” с Fc-фрагмента си по мастоцита, а Ab-фрагментът е насочен навън и свързва алергена. Това води до дегранулация на мастоцита. При не-IgE-медиирания механизъм дегранулацията се предизвиква от емоционални и физични стимули като храни, лекарства (опиоиди, НСПВС), алкохол, топлина, физическо натоварване, цитокини, отрови и хормони.

Основните медиатори при дегранулацията са хистамини, протеази, цитокини, растежни фактори, туморно-некротични фактори и фосфолипази. Два важни ензима – триптаза и химаза, също се намират в обилно количество в мастоцитните гранули. Ето защо триптазата се отделя почти при всяка дегранулация и има диагностична стойност [1,3,4]. Нормално медиаторите от мастоцитните гранули стимулират локалния възпалителен процес в отговор на патогени и други външни дразнители. При мастоцитозата обаче наведнъж и без адекватен стимул се дегранулират големи количества мастоцити.

Системна мастоцитоза MedGuide.bg Медицинският пътеводител
Оцветена снимка на мастоцит с трансмисионен електронен микроскоп – клетката е пълна с гранули, съдържащи хистамин, триптаза, цитокини и други медиатори
Credit: University of EdinburghAttribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0)

Накратко:
В основата на заболяването стоят мастоцитите. Те са имунни клетки, при чиято активация се освобождават хистамин, ензими и други биологично активни възпалителни субстанции.

Епидемиология

Системната мастоцитоза е рядко заболяване. Засяга мъже и жени еднакво [5]. Повечето случаи са само кожни и 80% от тях се проявяват в детска възраст. До навлизане в пубертета мнозинството от тях се подобряват или отминават напълно [6,7,8]. При възрастни се среща основно тежката системна форма (95% от случаите) и при тях заболяването продължава по-дълго.

Накратко:
Децата са по-често засегнати, но заболяването при тях протича като лека кожна форма и се подобрява с възрастта. Възрастните почти винаги страдат от тежката системна форма.

Патофизиология

Патогенезата на всички форми на мастоцитозата се корени в хронично натрупване на големи количества мастоцити в кожата и други тъкани, които се дегранулират периодично. При всеки епизод на дегранулация симптомите набодобяват алергични и анафилактични реакции.

Производството на мастоцити се регулира от ген на име KIT, който кодира CD117 трансмембранна тирозин киназа. KIT се активира от т.нар SCF (stem-cell factor) и води до транслацията на CD117.

CD117 спомага за растежа, оцеляването и миграцията на мастоцитите. Когато предшествениците им се образуват, те бързо мигрират в различни тъкани и се сдобиват с характерен за тъканта фенотип. Патогенезата на системната мастоцитоза е свързана с различни активиращи и деактивиращи мутации в KIT [10,11,12,13]. Точният механизъм на KIT-активиращите мутации не е изяснен, но се предполага, че водят до растеж, който е независим от SCF [14]. Най-честата свързана мутация е KITD816V. Повечето мутации в KIT са соматични, т.е. не са унаследени. Възможно е обаче да ги има още при раждането [15,16]. Рядко се откриват в гаметите и съответно не се предават в поколението [17]. Други мутации с връзка с мастоцитозата са FIP1L1-PDGFRA (свързана с еозинофилия), TET2, IgE, JAK2V617F, RAS и др.

Накратко:
Мастоцитозата се дължи на натрупване на големи количества мастоцити в кожата и/или в други тъкани. Мастоцитите се дегранулират периодично и предизвикват симптоми, подобни на алергия или анафилаксия. Причина за всичко това са мутации в KIT-гена, отговорен за съзряването и миграцията на мастоцитите. Мутациите са соматични, т.е. настъпват след оплождането и не се унаследяват.

Хистопатология

На препарати от костен мозък, оцветени с хематоксилин-еозин, се наблюдават дифузни, свързани или мултифокални инфилтрати от атипични мастоцити (с незрял хроматин и повече от едно ядро) с вретеновидна морфология. Понякога мастоцитите са хипогрануларни, което се асоциира с по-висока агресивност на заболяването [45].

Системна мастоцитоза MedGuide.bg Медицинският пътеводител
A и B – материал от костен мозък с характерни атипични вретеновидни мастоцити
C – хипогрануларни мастоцити на натривка, D – имунохистохимия за CD117 и CD25
Снимка – Anaphylactic reaction to platelet transfusion as the initial symptom of an undiagnosed systemic mastocytosis: a case report and review of the literature, November 2014
Journal of Medical Case Reports 8(1):389

История и физикален преглед

Системната мастоцитоза засяга множество органи и системи, защото в основата й стоят вазоактивни медиатори. Епизодичното освобождаване на мастоцитните медиатори води до епизоди на вазодилатация, хипотензия, изчервяване (флъшинг), сърбеж и уртикария, синкопи, коремни болки, гадене, повръщане, диария, умора и главоболия.

Анафилаксия и кожни симптоми

Анафилактични реакции се наблюдават и при кожната, и при системната мастоцитоза. Симптомите обикновено включват флъшинг, синкопи, коремни смущения и съдов колапс. По-рядко се наблюдават уртикария (вкл. urticaria pigmentosa) и ангиоедем [18]. Тези реакции са резултат от IgE-медиирана или от неспецифична активация на мастоцитите.

Системна мастоцитоза MedGuide.bg Медицинският пътеводител
Urticaria pigmentosa при жена със системна мастоцитоза

Гастроинтестинални симптоми

Наблюдават се при системната мастоцитоза [19]. Включват коремни болки, диария, гадене и повръщане, стомашни язви и кървене [20].

При агресивните форми на системната мастоцитоза се стига до тежка язвена болест, малабсорбция и хепатомегалия. Дължи се на мастоцитна инфилтрация на стомашно-чревния тракт и черния дроб [20,27,28]. Препоръчва се изследване на чернодробните ензими.

Системна мастоцитоза MedGuide.bg Медицинският пътеводител
Снимка – Matteo Giauro

Невропсихиатрични симптоми

Включват – депресия, променливи настроения, трудна концентрация, нарушена краткотрайна памет, сънливост, раздразнителност и емоционална нестабилност. Наблюдават се при възрастни пациенти [21,22]. Понякога се обобщават с понятието “смесен органичен мозъчен синдром”.

Патогенезата не е изяснена, но на магнитен резонанс се откриват множество изменения в бялото вещество и възпалителна хиперперфузия на путамена [46].

Системна мастоцитоза MedGuide.bg Медицинският пътеводител
Снимка – Kat J

Мускуло-скелетни симптоми

При системната форма се наблюдава дифузна мускулоскелетна болка в дългите кости, наподобяваща фибромиалгия.

Остеопения и остеопороза

Определени пациенти със системна мастоцитоза са с повишен риск за развитие на остеопения и остеопороза [23,24,25]. Препоръчва се проследяване с костна денситометрия (рентгеново изследване на костната плътност) при всички пациенти с мастоцитоза.

Системна мастоцитоза MedGuide.bg Медицинският пътеводител
Остеопоротична спонгиозна кост
Снимка- German Tenorio

Хематологични симптоми

Най-често се наблюдава лека до средно-тежка анемия (50% от пациентите) [26]. При 25% от пациентите се открива еозинофилия.

Лимфоидни симптоми

При системната форма често се откриват инфилтрати в лимфните възли и слезката [29].

При 20-60% от пациентите с индолентна (лека) мастоцитоза се открива централна и периферна лимфаденопатия. Още по-често се откриват при пациенти с т.нар. SM-AHN (системна мастоцитоза с асоциирана хематологична неоплазия), агресивна мастоцитоза и MCL (мастоцитна левкемия) [30].

Спленомегалия се установява при 50% от пациентите с индолентна мастоцитоза и 70% от пациентите със SM-AHN, агресивна мастоцитоза и MCL.

Накратко:
Кожната мастоцитоза се проявява с епизоди на зачервявания, сърбеж, уртикария и анафилактични симптоми (припадъци и ниско кръвно). Системната форма може освен с кожни симптоми да протече още с – повръщане и разстройство, психични смущения, анемия, остеопороза и нарушена чернодробна функция.

Диагноза и оценка

Оценка на състоянието

Основната оценка трябва да включва коректно поставяне на диагнозата. Затова е нужна подробна история на заболяването, на всички симптоми и отключващи фактори (НСПВС, топлина, опиоиди, анестетици, механични травми, контрастни средства, тревожност, стрес, ваксини, декстрани, ухапвания от насекоми и т.н.).

Трябва да се отбележат всички епизоди на анафилаксия, нуждаещи се от епинефрин и получени от различни храни и лекарства [2].

Изследванията могат да включват:

  • Лаборатория – ПКК, бъбречна и чернодробна функция, серумна триптаза, албумин и калций
  • Костномозчен аспират – с имунохистохимия за CD25 и CD117, нива на триптаза и изследване за KIT мутации
  • Костна денситометрия – при пациенти със системна форма заради риска от загуба на костна тъкан

Органоспецифични изследвания

Според симптомите на системната форма могат да се проведат:

  • Коремна КТ – при завишени левкоцити, хепатоспленомегалия или лимфаденопатия
  • Фиброгастроскопия – при пациенти с коремни симптоми и признаци на язвена болест
  • Биопсия на черен дроб и лимфни възли – при завишени чернодробни маркери или лимфаденопатия

Критерии за системна мастоцитоза на СЗО [4]

Главни критерии

  • Наличие на мултифокални струпвания с атипични мастоцити (над 15% мастоцити в едно струпване) в костния мозък или в други тъкани освен в кожата.

Вторични критерии

  • Увеличени нива на серумна триптаза (над 20 ng/ml)
  • Абнормна експресия на CD25 по мастоцитите
  • Наличие на мутация KITD 816V
  • Наличие на над 25% атипични мастоцити

Диагнозата се поставя при наличие на един главен и един вторичен критерий или на три вторични критерия.

Оценка на органната дисфункция [4]

B находки

  • Биопсия на костен мозък с над 30% мастоцити и високи нива на серумна триптаза
  • Хепатомегалия или спленомегалия или лимфаденопатия

C находки

  • Биопсия на костен мозък с цитопения
  • Палпируема хепатоспленомегалия
  • Остеолитични лезии и патологични фрактури
  • Малабсорбция заради засягане на ГИТ

Накратко:
Необходима е подробна анамнеза за отключващите фактори особено при хора с епизоди на анафилаксия. Лабораторията показва отклонения в кръвната картина и висока серумна триптаза. Биопсията от костния мозък открива абнормни мастоцити. При оплаквания от конкретни органи и системи могат да се проведат специфични за тях изследвания.

Лечение

Лечението на системната мастоцитоза се базира на конкретните симптоми и подтипове на заболяването [4].

Лечение според симптомите

Флъшинг и сърбеж

  • Антихистаминови средства – H1 и H2 хистаминови блокери се дават като начална терапия.
  • Антилевкотриенови лекарства – при пациенти, които не отговарят на терапия с антихистаминови средства [31].
  • Аспирин – при пациенти с флъшинг, които не отговарят на антихистаминови средства. Важно е обаче дали пациентът толерира НСПВС [32,33].

Анафилаксия

При пациенти със системна мастоцитоза и повтарящи се епизоди на анафилаксия с хемодинамична нестабилност въпреки избягване на отключващи фактори, максимални дози антихистаминови препарати могат да доведат до подобрение.

Омализумаб (анти-IgЕ хуманизирано моноклонално антитяло) блокира свързването на IgE с мастоцитите и намалява честотата на анафилаксия при пациенти със СМ и синдром на моноклонална мастоцитна активация [32,33]

Гастроинтестинални симптоми

Облекчение на симптомите от ГИТ носят кромолин натрий (мастоцитен стабилизатор, даван и при астма), H2-антихистаминови препарати и инхибитори на протонната помпа.

Оралните глюкокортикоиди помагат при агресивните форми на болестта, вкл. при малабсорбция и асцит [35].

Остеопороза и фрактури

Важен е ежедневният прием на калций и витамин Д.

Доказан е добър ефект на комбинацията от памидронат (бисфосфонат) и ниски дози интерферон-алфа при пациенти с остеопоротични фрактури [36].

Рефрактерни на терапия симптоми

При пациенти, неотговарящи на анти-медиаторна терапия и омализумаб, на втора линия могат да се приложат глюкокортикоиди или цитостатици (интерферон-алфа, кладрибин и тирозин-кинанзни инхибитори според мутационния профил на KIT).

Лечение според подтипа

Индолентна системна мастоцитоза и тлееща системна мастоцитоза

При пациенти с индолентна форма и чести епизоди на анафилаксия, рефрактерна на анти-медиаторно лечение, се препоръчват цитостатици [37].

Агресивна системна мастоцитоза

Лекува се с цитостатична терапия с кладрибин, мидостаурин, интерферон-алфа и тирозинкиназни инхибитори (Imatinib) според мутационния статус и костно-мозъчна трансплантация. Лечението на напредналите стадии цели да ограничи органните поражения и да подобри качеството на живот.

При пациенти, подходящи за хематопоетична костномозъчна трансплантация, целта е контрол над симптомите до намиране на донор.

Асоциирана със СМ хемолитична неоплазма

Лечението тук е насочено към хемолитичната неоплазма. Ключова е хематопоетичната костномозъчна трансплантация [4].

Мастоцитна левкемия

За нея няма стандартизирано лечение и прогнозата е лоша.

При пациенти с алергии към отрови, противоотровната имунотерапия помага за ограничаване броя на анафилактичните епизоди.

Накратко:
Лечението на мастоцитозата се ориентира към симптомите. Антихистаминовите средства облекчават кожните симптоми и сърбежа, а също и гастроинтестиналните оплаквания. Други средства са антилевкотриеновите препарати и мастоцитните стабилизатори. Тежките системни форми и формите, придружавани от неоплазии, се нуждаят от цитостатична терапия, глюкокортикоиди и костномозъчна таранстплантация.

Диференциална диагноза

  • Карциноиден синдром
  • ВИП-ом
  • Синдром на Цолингер-Елисън
  • Остра уртикария
  • Възпалителни чревни заболявания
  • Синдром на раздразненото черво
  • Малабсорбция
  • Миелопролиферативни заболявания

Проучвания и текущи изследвания

Множество лекарства се проучват понастоящем, основно mTOR (рапамицин) и PI3K инхибитори. Тези медиатори участват в сигналната каскада на KIT.

Обещаващи резултати дава проучване на мулти-киназния инхибитор DCC-2618, който ограничава пролиферацията на неопластичните мастоцити. Може да се окаже особено полезен в тежките системни форми [2].

Стадиране

СЗО класификация [4]

  • Индолентна системна мастоцитоза (ISM)
  • Тлееща системна мастоцитоза (SSM)
  • Агресивна системна мастоцитоза (ASM)
  • Системна мастоцитоза с асоциирана хематологична неоплазия (SM-AHN)
  • Мастоцитна левкемия (MCL)

Класификация на Системната мастоцитоза с асоциирана хематологична неоплазия (SM-AHN)

  • СМ с остра миелоидна левкемия
  • СМ с миелодиспластичен синдром
  • СМ с миелопролиферативна болест
  • СМ с хронична миеломоноцитна левкемия
  • СМ с хипереозинофилен синдром

Прогноза

Подтипът на болестта е най-важният прогностичен белег за системната мастоцитоза.

Определени клинични находки са свързани с по-висока смъртност заради прогресия на болестта, независимо от класификацията [1,38,39,40] –

  • Ниски тромбоцити (под 150 × 10/l)
  • Нисък албумин (под 35 g/L)
  • Нисък хемоглобин (под 100 g/L или нужда от кръвопреливания)
  • Висока лактат дехидрогеназа (LDH)
  • По-късно начало на симптомите (над 60г. възраст)
  • Висока алкална фосфатаза
  • Хепатоспленомегалия
  • Асцит
  • Увеличени бласти в костния мозък
  • Загуба на тегло
  • ASXL1 мутация

Усложнения

Системната мастоцитоза се асоциира с множество заболявания, сред които:

  1. Моноклонална гамопатия
  2. Косматоклетъчна левкемия
  3. Не-Ходжкинов лимфом
  4. Полицитемия вера
  5. Първична тромбоцитемия
  6. Анемия
  7. Хепатоспленомегалия
  8. Хипереозинофиле синдром
  9. Синдром на Кастълман
  10. Коагулопатия
  11. Рекурентна анафилаксия

Консултации

Новодиагностицираните патиенти трябва да преминат през следните консултации:

  • С хематолог
  • С дерматолог
  • С имунолог
  • С гастроентеролог

Важно за пациента

Всички пациенти с мастоцитоза трябва да носят със себе си спринцовка с епинефрин и да им бъде разяснено приложението й.

Трябва да бъдат наясно как да избягват отключващи фактори – топлина, студ, лекарства като аспирин, тежки физически натоварвания, алкохол, пикантни храни, анестезия, хирургични операции и ендоскопии. Ухапвания от насекоми (ципокрили – пчели, оси и др.) също могат да бъдат отключваш фактор при IgE-медиирана дегранулация.

Клиницистите трябва да осигурят премедикация преди всяка хирургична намеса или контрастно изследване.

Примери за премедикация са – дифенхидрамин, ранитидин, монтелукаст и преднизон.

Пациенти с алергии към отрови трябва да се третират с противоотровна имунотерапия [41,42,43].

Важно за медицинските екипи

Разнообразният клиничен профил на мастоцитозата, сложната диагностика и сложната фармакологична терапия са предизвикателство за клиницистите и изискват мултидисциплинарен подход.

Личните лекари и медицинските сестри трябва да разполагат с подробна история и да извършват профилактика на пациенти с повтарящи се алергични пристъпи. Ако се заподозре мастоцитоза, пациентът трябва да се пренасочи към имунолог и хематолог.

Ключово за диагнозата и лечението е тясното съдействие между алерголози, имунолози и хематолози.

Клиницистите, медицинските сестри и фармацевтите играят ключова роля в разпознаването на анафилаксията и бързото администриране на епинефрин. Фармацевтите трябва да разяснят на пациента важността на епинефрина. Трябва да следят терапията за лекарствени взаимодейстния, да напасват дозите и да споделят всички свои опасения и забележки с лекуващия лекар. Сестрите могат да следят за къмплаянса на пациента и да съобщават за странични реакции от терапията. Такова сътрудничество е ключово за успешната терапия.

Пациентите трябва да носят гривна с данни за заболяването си. Трябва да се обучат как да избягват отключващи фактори и процедури (виж Важно за пациента).

Пациентите с мастоцитоза трябва да преминат през Секвениране от ново поколение (Next-generation sequencing) за разпознаване на генетичните фактори, които определят лоша прогноза. Тези изследвания още не се прилагат масово. Пациенти с неконтролируеми симптоми и трудна диагноза трябва да се пренасочат към специализирани центрове и да участват в клинични проучвания.

Изход

Прогнозата на пациентите със системна мастоцитоза не е добра. Симптомите могат да се появят по всяко време, причиняват сериозен дистрес и силно ограничават начина на живот. Най-лоша прогноза имат пациентите с тежки системни форми [44].

Продължаване на обучението за специалисти

Любомир Манолов, Медицински Университет – София

Източници на следващата страница.

Средно: 5 / 5. Гласували: 6

Все още няма оценка.


  • 61
    Споделяния
Тагове , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
Беше ли Ви полезно? Да 9 Не

Коментари

Известия при
guest
0 Коментара
Коментари в публикация
Всички коментари