Меню Затваряне
💉  Проучвания, 💎  PREMIUM

Дазатиниб–Блинатумомаб за Ph-позитивна остра лимфобластна левкемия при възрастни


Оригиналната статия на клиничното проучване е публикувана на 22 октомври 2020 г. в New England Journal of medicine.

Дазатиниб–Блинатумомаб за Ph-позитивна остра лимфобластна левкемия при възрастни MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Проучвания
Лимфобласти на пациент с остра лимфобластна левкемия
Снимка – https://ccr.cancer.gov/news/article/phase-I-clinical-trial-will-test-multi-targeted-immunotherapy-in-common-childhood-cancer

Условия на протичане
Резултатите при пациенти с Филаделфийска хромозома(Ph) – положителна остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ) се подобриха с използването на инхибитори на тирозин киназа. Молекулярната ремисия е основна цел на лечението.

Методи
Проведохме фаза 2 – едногрупово проучване на терапия от първа линия при възрастни с новодиагностициран Ph-положителна ОЛЛ (без горна възрастова граница). Приложени са дазатиниб и глюкокортикоиди, последвани от два цикъла на блинатумомаб. Основната цел е траен молекулярен отговор в костния мозък, след това лечение.

Резултати
От 63 пациенти (средна възраст 54 години, диапазон от 24 до 82), които са били включени, пълна ремисия е наблюдавана при 98%. В края на индукционната терапия с дазатиниб (ден 85) 29% от пациентите са имали молекулярен отговор и този процент се е увеличил до 60% след два цикъла с блинатумомаб, процентът на пациентите с молекулярен отговор се увеличава допълнително след допълнителни цикли с блинатумомаб. При средно проследяване от 18 месеца, общата преживяемост е 95%, а преживяемостта без заболяване е 88%. Преживяемостта без заболяване е по-ниска сред пациентите, които са имали делеция на IKZF1 и допълнителни генетични отклонения (CDKN2A или CDKN2B, PAX5 или и двете). ABL1 мутации са открити при 6 пациенти, които са имали повишено минимално остатъчно заболяване по време на индукционна терапия и всички тези мутации са изчистени от блинатумомаб. Настъпили са шест рецидива. Като цяло са регистрирани 21 нежелани събития от трета или по-висока степен. Общо 24 пациенти са получили трансплантация на стволови клетки и 1 смърт е свързана с трансплантация.

Заключение
Индукция и консолидация без химиотерапия на първа линия с дазатиниб и блинатумомаб, която се основава на целенасочена и имунотерапевтична стратегия, е свързана с високи честоти на молекулярен отговор и оцеляване и малко токсични ефекти от трета или по-висока степен при възрастни с Ph-позитивна ОЛЛ.

Ph-положителна остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ)

Прогнозата при възрастни с Ph-положителна остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ) е забележително подобрена след появата на специфични ABL-инхибитори на тирозин киназа. Използването на тези средства с или без системна химиотерапия позволява на повечето пациенти да имат пълен хематологичен отговор. През последните 15 години GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto) кооперативна изпитателна група прие индукционна стратегия без химиотерапия, включваща предфазно лечение с глюкокортикоиди за  7-дневен период, през който всички пациенти, които са включени в проучвания за ОЛЛ се оценяват за наличие или отсъствие на BCR-ABL1 сливане на гени. Тогава пациенти с Ph-позитивна ОЛЛ са подложени на индукционна фаза, включваща използването на инхибитор на тирозин киназа (заедно с глюкокортикоиди) и профилактика на централната нервна система (ЦНС), но няма системна химиотерапия. Това лечение доведе до пълен хематологичен отговор в 94 до 100% от пациентите, независимо от възрастта, и практически няма смъртни случаи по време на индукционната фаза.

При ОЛЛ постигането на трайно намаляване на минималното остатъчно заболяване се свързва с повишен шанс за излекуване. В клинични изпитвания първата стъпка на лечение на пациенти с ОЛЛ от всички възрасти, е намаляване на туморното количество до по-малко от 1 туморна клетка на 10 000 мононуклеарни клетки, с което се намалява вероятността за рецидив.

Във втора фаза, групата GIMEMA LAL2116 D-ALBA, които са имали наскоро диагностицирана Ph-положителна ОЛЛ  е подложена на лечение, при възрастни (без горна възрастова граница), с индуциране на дазатиниб и е последвано от консолидация с биспецифичния анти-CD3 и анти-CD19 моноклонално антитяло блинатумомаб.

Дазатиниб, инхибитор от второ поколение на ABL тирозин киназата, е по-мощен от иматиниб.

Двуфункционалното антитяло е проектирано да активира Т-клетките със своята анти-CD3 група и да се свързва с туморни клетки със своята анти-CD19 група за повишаване на клетъчната цитотоксичност.

Дазатиниб–Блинатумомаб за Ph-позитивна остра лимфобластна левкемия при възрастни MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Проучвания
Dasatinib – 2D структура
Снимка – Pubchem

Методи

Замисълът на изпитанието е показан на Фигура S1 и подробно описан в раздела допълнителни методи, както в допълнителното приложение.

Дазатиниб–Блинатумомаб за Ph-позитивна остра лимфобластна левкемия при възрастни MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Проучвания

Преди пациентите да получават дазатиниб, те са получавали предфазно лечение с глюкокортикоид в продължение на 7 дни. Глюкокортикоидите са използвани още 24 дни и са прекратени на 31 ден.

Приложен е дазатиниб (в доза 140 mg веднъж дневно) като индукционна терапия за 85 дни. Всички пациенти, завършили индукционната фаза, са получили постиндукционно консолидиращо лечение с блинатумомаб в доза 28 μg на ден.

Преди всеки цикъл на блинатумомаб се прилага дексаметазон (в доза от 20 mg). За да се предотвратят нежелани ефекти, засягащи ЦНС, се прилага леветирацетам (в доза от 500 mg два пъти дневно). Задължителни са били минимум два цикъла и разрешени до три допълнителни цикъла. Дазатиниб е продължен по време на лечението с блинатумомаб и след приложението на блинатумомаб, с изключение на няколко пациенти, при които е открита мутация на T315I по време на фазата на индукция.

Лумбалните пункции на ЦНС се извършват при диагностициране на 14, 22, 43, 57 и 85 дни и в края на всеки цикъл на блинатумомаб, за общо 12 процедури. Изборът на постконсолидационно лечение, алогенна трансплантация на хематопоетични стволови клетки и последващо приложение на инхибитор на тирозин киназа, е направен от изследователите. Данни за проследяване и лечение след консолидация на блинатумомаб се събират в помощен опит (GIMEMA LAL2217; ClinicalTrials.gov номер, NCT03318770).

Първата цел на нашето проучване беше молекулярен отговор (пълен молекулярен отговор и положителен отговор (т.е. минимални остатъчни положителни проби извън количествения диапазон)) с индукционна терапия, включваща дазатиниб и глюкокортикоиди, последвана от два цикъла на блинатумомаб.

Втората цел е намалено ниво на остатъчно заболяване, свързано с блинатумомаб, преживяемост без заболяване, обща преживяемост и кумулативна честота на рецидив, безопасността на дазатиниб – блинатумомаб, и молекулярен отговор.

Преживяемост без болестност според молекулните характеристики на изходно ниво, включително вида на слетия протеин (190-kd слят протеин [p190] или 210-kd слят протеин [p210]) и наличието или липсата допълнителни геномни лезии. Крайните цели на транслационното изследване включват анализ на аберациите, скрининг за ABL1 мутации при пациенти, които са имали увеличение на минимално остатъчно заболяване, и имунологичен мониторинг на гостоприемника.

Оценки

Оценка на хематологичния отговор

Пълнен хематологичен отговор се определя като 5% или по-малко миелобласти, липса на бласти в периферната кръв, без екстрамедуларно участие и пълно възстановяване на броя на периферните кръвни клетки (т.е. брой на неутрофилите > 1500 клетки на кубичен милиметър и брой на тромбоците > 100 000 на кубичен милиметър). Хематологичният рецидив се дефинира като наличие на бласти в периферната кръв или във всяко нехематологично място или поне 5% миелобласти.

Молекулярен анализ и молекулярен отговор

Молекулярни анализи на проби от костен мозък бяха извършени в централна лаборатория. При диагностицирането се използва анализ с обратна транскриптаза-полимеразна верижна реакция (RT-PCR), за да се открият p190 или p210 формите на BCR-ABL1 синтезен продукт по време на предварителното лечение с глюкокортикоиди. Проследяването на минимално остатъчно заболяване с количествена RT-PCR се извършва на 22, 45, 57 и 85 ден от индукционната терапия и в края на всеки цикъл на блинатумомаб. Броят на копията BCR-ABL1 и интерпретацията на резултатите бяха определени съгласно European Study Group за MRD (минимално остатъчно заболяване).

Пълният молекулярен отговор беше дефиниран като съотношение на BCR-ABL1 към ABL1 . Положителният неизмерим отговор беше определен съгласно новите насоки на EuroMRD. Както пълният молекулярен отговор, така и положителният неизмерим отговор се считат за доказателство за молекулен отговор. Молекулярният рецидив се определя като 2-log или по-голямо увеличение, на минималното остатъчно заболяване, измерено с използването на количествен RT-PCR.

ABL1 мутационен скрининг и анализ на аберациите

ABL1 мутациите се оценяват чрез секвениране по Sanger при пациенти, които са имали увеличение на минимално остатъчно заболяване. Използвахме SALSA MLPA Probemix P335 ALL-IKZF1 (MRC Holland) за оценка на повтарящи се делеции в диагностицирана геномна ДНК при 46 пациенти, за които е бил наличен геномен материал. Анализът е описан от Fedullo. Продуктът от IKZF1, гена Ikaros, участва в ремоделирането на хроматин и промяната на генната експресия, а делециите на IKZF1 са често срещани при пациенти с ОЛЛ.

Имунната система на гостоприемника

Мононуклеарни клетки от периферна кръв бяха получени след центрофугиране с Ficoll – Histopaque (Axis-Shield). Разпределението на CD4+ Т-клетки, CD8+ Т-клетки, естествени клетки убийци, естествени Т-клетки убийци и регулаторни Т-клетки (Tregs) се анализира чрез директна имунофлуоресценция за оценка на имунологичните промени след лечение с блинатумомаб, както е описано от Дуел и негови колеги.

Преглед на проучването

Опитът е проектиран от GIMEMA, в сътрудничество с академичните автори. Той беше одобрен от етичната комисия във всеки участващ център и беше проведен в съответствие с насоките за добра клинична практика на International Council for Harmonisation и разпоредбите на Declaration of Helsinki. Всички пациенти са предоставили писмено информирано съгласие. Данните бяха събрани и анализирани от изследователите и членовете на персонала от GIMEMA. Всички автори интерпретираха данните, сътрудничиха при изготвянето на ръкописа и в решението за изпращането му за публикуване. Потвърждават точността и пълнотата на данните и за прецизността на опита (достъпен на NEJM.org ). Всички автори, техните институции и GIMEMA бяха задължени да запазят поверителността на данните по време на процеса

Статистически анализ

Проучването е предназначено да оцени активността на дазатиниб заедно с блинатумомаб при индуциране на молекулярен отговор при възрастни с Ph-позитивна ОЛЛ. Обмислено е отхвърляне на нулевата хипотеза, която се основава на данни за историческата контролна група в проучването GIMEMA LAL150919 –  40% от пациентите, получавали дазатиниб и блинатумомаб, ще получат отговор – в сравнение с алтернативната хипотеза, при която 60% от пациентите получават отговор, с 90% мощност и 5% ниво на значимост с едноетапна фаза 2. Оценките за средната и обща преживяемост без болест бяха изчислени с помощта на противоположния метод на Каплан-Майер, а разпределението на крайните точки от времето до събитието беше изчислено с метода на Каплан-Майер, а разпределението за анализ на продължителността на времето до появата на крайна цел беше изчислено с метода на Каплан-Майер. Цялостната преживяемост се изчислява от датата на започване на лечението до смъртта от някаква причина, а преживяемостта без заболяване и кумулативната честота на рецидив се изчисляват от края на индукционната терапия (ден 85) за пациенти с пълен хематологичен отговор на хематологичен рецидив. Кумулативната честота на рецидив се изчислява с метода на кумулативната честота, като смъртта при пациенти, които са имали пълен хематологичен отговор е конкурентна опасност.

Различията между групите бяха анализирани с помощта на двустранни log-rank тестове. Отчитат се оценки на Каплан-Майер за 1 година с 95% доверителни интервали. Съотношенията на риска с 95% доверителни интервали са изчислени с пропорционалния модел на Кокс. 95% доверителните интервали не са коригирани за множество сравнения и не трябва да се използват за извеждане на окончателни ефекти от лечението.

Резултати

Характеристики на пациентите

Между 9 май 2017 г. и 9 януари 2019 г. са записани общо 63 новодиагностицирани възрастни с Ph-позитивнa ОЛЛ. (Таблица 1). Средната възраст е 54 години (диапазон от 24 до 82), 54% от пациентите са жени, а средният брой на левкоцитите е 13 000 на кубичен милиметър (от 600 до 88 000).

Дазатиниб–Блинатумомаб за Ph-позитивна остра лимфобластна левкемия при възрастни MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Проучвания

Общо 41 пациенти са имали синтетичен протеин p190, 17 са имали синтетичен протеин p210 и 5 са имали и двата. За всички анализи последните две подгрупи са разгледани заедно. Анализът на броя копия показа, че делецията на IKZF1 е най-честата аберация (при 25 от 46 пациенти [54%]), други отклонения включват CDKN2A или CDKN2B (при 13 пациенти [28%]), PAX5 (при 10 пациенти [22%]), RB1 (при 6 пациенти [13%]) и EBF1 (при 5 пациенти [11%]). Общо 11 от 46 пациенти (24%) са класифицирани като имащи KZF1plus (т.е. IKZF1, асоцииран с PAX5 делеции, CDKN2A или CDKN2B делеции, или и двете) (Фиг. S2).

Отговор на лечението

Общо 61 пациенти са завършили индукция с дазатиниб. 73-годишна жена се оттегли от процеса поради токсични ефекти, след като получи дазатиниб в продължение на 10 дни и по-късно почина от пневмония, а 82-годишна жена се оттегли от процеса поради пневмония и пневмонит, възникнали по време на опита, докато е имала пълен хематологичен отговор.

В края на индукционната фаза (ден 85) 98% от пациентите (62 от 63 пациенти) са имали пълен хематологичен отговор, включително пациентът, който се е оттеглил от проучването. 29% (17 от 59 пациенти) са имали молекулярен отговор.

Като цяло не са забелязани значителни разлики в молекулярния отговор между пациенти с p190 и тези с p210 синтетичен протеин (съответно 32% и 24%), въпреки че при пациенти с p190 е наблюдаван по-бърз молекулярен клирънс, отколкото при тези с p210 ( Фиг. S3). Броят на пациентите с молекулярен отговор след индукционна терапия е по-нисък сред тези с KZF1plus (1 от 11 пациенти), отколкото сред пациентите само с IKZF1 и сред тези без делеции (9 от 33 пациенти).  От 61 пациенти, завършили индукционната фаза, 58 са преминали през един цикъл на блинатумомаб, 56 през два цикъла, 45 през три цикъла, 37 през четири цикъла и 29 през пет цикъла. (фиг. 1). Средното време от края на индукционната терапия до началото на блинатумомаб е било 10 дни (диапазон, от 7 до 41).

В края на втория цикъл на блинатумомаб – 60% от пациентите (33 от 55 пациенти) са имали молекулярен отговор.

В популацията с цел лечение (всички пациенти, които са участвали в проучването), 52% от пациентите са имали молекулярен отговор. Процентът на пациентите с молекулярен отговор допълнително се увеличава след следващите цикли на блинатумомаб – до 70% (28 от 40 пациенти) след третия цикъл, 81% (29 от 36 пациенти) след четвъртия цикъл и 72% (21 от 29 пациенти) след петия цикъл (Таблица 2).

Дазатиниб–Блинатумомаб за Ph-позитивна остра лимфобластна левкемия при възрастни MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Проучвания

След два цикъла на блинатумомаб не се забелязват значителни разлики между пациентите с p190 и тези с p210 по отношение на молекулярния отговор. По подобен начин няма значителни разлики между пациенти с IKZF1plus и тези само с IKZF1 или без IKZF1 делеции след приложението на блинатумомаб.

Преживяемост

Средната продължителност на проследяването е 18 месеца (диапазон от 1 до 25). Цялостната преживяемост е 95% (95% доверителен интервал [CI], 90 до 100) (Фиг. 2А), а преживяемостта без развитие на болест е 88% (95% CI, 80 до 97) (Фиг. 2Б). Вероятността за оцеляване без болестност при пациенти, които са имали молекулярен отговор в края на индукционната терапия (ден 85) е 100%, в сравнение с пациенти, които са без молекулен отговор и вероятностт при тях е 85% (Фиг. S4A). Не са наблюдавани значителни разлики по отношение на преживяемостта без заболяване между пациенти с p190 (85%; 95% CI, 74 до 97) и тези с p210 (95%; 95% CI, 86 до 100) (Фиг. S4Б). Наблюдавано е по-ниско оцеляване без болест при пациенти с IKZF1plus делеции. Преживяемост без заболяване сред пациенти без IKZF1 делеции, IKZF1 самостоятелни делеции или IKZF1plus  делеции е 100% (95% CI, 100 до 100), 92% (95% CI, 79 до 100) и 64% (95% CI, 41 до 100), съответно (Фиг. 3А). По подобен начин общата преживяемост е по-ниска сред пациентите с IKZF1plus делеции (100% сред пациентите без IKZF1 делеции, 93% сред тези с IKZF1 делеции самостоятелно и 82% сред тези с IKZF1plus делеции) (фиг. 3Б).

ABL1 Мутации и геномни аберации

Мутационен анализ на ABL1 е извършен при 15 пациенти, които са имали данни за увеличаване на минималното остатъчно заболяване по време на индукционната фазата и при 1 пациент, който е имал явен рецидив. От 15 пациенти с минимално остатъчно заболяване, 8 са имали болестност, докато мутации са открити при 7 пациенти (6 с T315I и 1 с E255K). Всички с изключение на една от мутациите са настъпили между 57-ия и 85-ия ден (края на индукционната терапия), преди инициирането на блинатумомаб и всички мутации след това са изчистени от блинатумомаб. Единственият пациент, който е оценен с рецидив, е имал T315I мутация. Мутация T315I се развива при 4 от 11-те пациенти с IKZF1plus (36%).

Рецидиви и смъртност

Като цяло са настъпили шест рецидива.

Три рецидива са хематологични – един е при пациент с голямо нарушение на протокола (забавяне на приложението на блинатумомаб с повече от 2 месеца), един се е получил след 12 месеца при пациента, който е прекратил проучването, след като е приемал дазатиниб в продължение на 12 дни и един е при пациент след втори цикъл на блинатумомаб. Два рецидива са изолирани в ЦНС, а един рецидив е нодален (Фиг. 1). Кумулативната честота на рецидив в цялата популация е 8% (95% CI) (Фиг. 2C). При поставяне на диагнозата трима от четирима пациенти с рецидив са имали IKZF1plus аберации и един е имал изолирана IKZF1 аберация. Освен това, петима от шест пациенти са имали T315I  мутация. Както се очаква, кумулативната честота на рецидивите е по-висока при пациенти с IKZF1plus делеции (27%; 95% CI, 23 до 31), отколкото сред тези без IKZF1 делеции (0%; 95% CI, 0 до 0) или сред тези само с IKZF1 делеции (8%; 95% CI, 6 до 9) (Фиг. 3С). Експресията на CD19 + беше оценена при петима пациенти с рецидив и всички са биил с CD19 +.

Настъпили са четири смъртни случая.

73-годишна жена е починала от прогресия на пневмония по време на индукционната фаза, двама пациенти с пълен хематологичен отговор са починали (един от тях с механична аортна клапа е починал от ендокардит, а другият е починал от вено-оклузивно смущение след алогенна трансплантация на стволови клетки), а друг пациент с пълен хематологичен отговор умира от прогресия на заболяването след алогенна трансплантация на стволови клетки.

Токсични ефекти Като цяло при 28 пациенти са настъпили 60 нежелани реакции (Таблица S2). Нежеланите събития от 3 или по-висока степен са повторно активиране или инфекция на цитомегаловирус (CMV) (при 6 пациенти), неутропения (при 4 пациенти), персистираща треска (при 2 пациенти), плеврален излив (при 1 пациент), белодробна хипертония (при 1 пациент ) и неврологично разстройство (при 1 пациент).

Трансплантация

От 24 пациенти (средна възраст 52 години; диапазон от 24 до 67), които са получили алотрансплантати, 23 са получили алотрансплантат по време на първия пълен хематологичен отговор и 1 е получил алотрансплантат по време на втория пълен хематологичен отговор (Фиг. 1). Седем пациенти са получили алографт от брат или сестра, 12 от неродствен донор и 5 от хаплоидентичен донор. От пациентите, претърпели трансплантация по време на първия пълен хематологичен отговор, 17 (74%) са имали минимално остатъчно заболяване в края на индукционната терапия и 6 са имали молекулярен отговор. След два цикъла на блинатумомаб, 11 пациенти все още са имали минимално остатъчно заболяване. Четиринадесет пациенти не са страдали от реакцията на присадката срещу гостоприемника (GVHD), 9 са имали остра GVHD и 1 е имал хронична GVHD. От 23 пациенти, които са били подложени на трансплантация по време на първия пълен хематологичен отговор, 5 пациенти са получили понатиниб и един е подложен на цикъл химиотерапия преди трансплантацията, докато останалите 17 (74%) директо са подложени на алогенна трансплантация на хематопоетични стволови клетки. Настъпили са два смъртни случаи (една от рецидив и друга от вено-оклузивно болест). Смъртността, свързана с трансплантацията, е 4%.

Имунната система на гостоприемника

Надлъжните времеви точки могат да бъдат оценени след започване на приложението на блинатумомаб при 17 пациенти. Намаление в процента на Tregs се наблюдава при пациенти, получили третия цикъл на блинатумомаб и това намаление се запазва след четвъртия и след петия цикъл (фиг. S5). По същия начин съотношението на CD4 + към CD8 + Т клетки намалява с течение на времето, което се обяснява с увеличаване на средния процент на CD8 + Т клетки след четвъртия цикъл на блинатумомаб и малко намаление на CD4 + Т клетките.

Дискусия

В нашето проучване 2-ра фаза, възрастни с новодиагностицирана Ph-позитивна ОЛЛ са получили първоначално лечение, включващо индукция с дазатиниб, последвано от консолидация с блинатумомаб.

Първият анализ на проучването показа, че тази стратегия за индукция и консолидация без химиотерапия е възможна и безопасна, като има само един случай на умиране в периода на индукция-консолидация.

В допълнение, има висока честота на молекулярен отговор (важна крайна цел) и процентите на пациентите с молекулярен отговор се увеличават с допълнителни цикли с блинатумомаб. Данните за общата и без заболяване преживяемост са обещаващи и не са наблюдавани рецидиви по време на индукционната и консолидиращата терапия. Отговорите са по-неблагоприятни при пациенти с IKZF1plus, отколкото при тези само с  IKZF1 или при такива без делеции. Блинатумомаб е бил ефективен върху минимални остатъчни клетки, носещи ABL1 мутация. Алотрансплантациите при пациенти, които не са подлагани на системна химиотерапия, са с много ниска смъртност, свързана с трансплантацията.

Резултатите за пациентите са отлични, независимо от възрастта, както се посочва от много ниската смъртност. Неочаквано едно от най-честите нежелани събития беше реактивирането на CMV.

Това явление е предварително отчетено при пациенти, получавали дазатиниб. След втория цикъл на блинатумомаб, 60% от пациентите с данни, които могат да бъдат оценени, са имали молекулярен отговор. Този процент се увеличава допълнително (до 81%) с допълнителни цикли на блинатумомаб, това откритие предполага, че като лечение от първа линия и при пациенти, които не са получавали химиотерапия, блинатумомаб е бил по-активен от по-рано. В резултат на високия молекулярен отговор общата преживяемост е 95%, а преживяемостта без заболеваемост е 88% при средно проследяване от 18 месеца. Тези резултати се сравняват благоприятно с тези в други клинични изпитвания, включително тези, включващи употребата на понатиниб (ABL инхибитор от трето поколение с активност срещу основната промяна на резистентността към ABL, T315I, но с по-голяма токсичност от дазатиниб) с или без химиотерапия. В първия доклад от проучване, проведено от Jabbour и колеги, сред 32-ма пациенти, които са получавали комбинация от понатиниб и хипер-CVAD (хиперфракциониран циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и дексаметазон), преживяемостта без прогресия за 1 година е била 96%, общата преживяемост за 1 година е била 86%. В последващ анализ преживяемост без прогресия и общата преживяемост след 2 години са съответно 81% и 80%, комбинацията е свързана със забележими (предимно сърдечно-съдови) токсични ефекта, което е довело до значителни промени в реакциите. По подобен начин в проучването на GIMEMA LAL1811, включващо по-млади пациенти със съпътстващи заболявания и пациенти в напреднала възраст, общата преживяемост за 1 година сред пациентите, получавали само понатиниб, е била 87,5%.

В настоящото проучване сред пациентите, които са имали молекулярен отговор в края на индукционната и консолидираща терапия, вероятността за оцеляване без заболявания е 100%, в сравнение с тези 85%, които са с минимално остатъчно заболяване.

Не се наблюдава значителна разлика в преживяемостта между пациенти с p190 и тези с p210.

Наличието на допълнителни геномни увреждания (т.е. при пациенти с IKZF1plus) оказва ефект върху преживяемостта без заболяване (100% при пациенти без увреда, 92% при тези с IKZF1 делеции самостоятелно и 64% при тези с IKZF1plus). Тези дании се подтвърждават с тези от предишни изпитвания. Ефектът от допълнителни геномни увреди е по-малко очевиден по отношение на общата преживяемост (100% при пациенти без IKZF1 делеции, 93% при тези с IKZF1 делеции самостоятелно и 82% при тези с IKZF1plus  делеции), което показва, че усилването на лечението с блинатумомаб може да намали отрицателния прогностичен ефект на този генотип. В предишното проучване на GIMEMA LAL1509, 19 пациенти с IKZF1plus са имали рецидив на заболяването в рамките на 24 месеца, въпреки че не може да се извърши официално сравнение, установихме значително подобрение в преживяемостта без заболяване с комбинацията дазатиниб-блинатумомаб.

Един основен проблем е представен от развитието на ABL1 мутации – особено T315I – върху минимални остатъчни клетки.

Всички мутации, възникнали по време на индукция (между 57 и 85 дни от индукционната фаза) са изчистени от блинатумомаб. При 2- ма пациенти бързата терапевтична интервенция (т.е. преминаване към понатиниб и трансплантация) предотврати явен рецидив. Общо за 11 пациенти се счита, че имат IKZF1plus и при 4 от тях се развива T315I  мутация. Това наблюдение категорично предполага, че фенотипът IKZF1plus е свързан с геномна нестабилност, което улеснява придобиването на вредни мутации.

От 24 пациенти, претърпели трансплантация, 2-ма са починали. Въпреки средната възраст от 52 години (диапазон от 24 до 67), само 1 пациент е починал и неговата смърт е била свързана с трансплантация, така че смъртността, свързана с трансплантацията, е била 4%, което е значително по-ниско от отчетеното в предишни проучвания. Възможно е пациентите, които не са получавали системна химиотерапия, да са по-малко склонни към сериозни усложнения, свързани с трансплантацията, отколкото тези, които са получавали системна химиотерапия. Другият пациент, който е починал, бил подложен на трансплантация с втори пълен хематологичен отговор и е починал от рецидив на заболяването.

В нашето проучване изследвахме имунонната система на гостоприемника при 17 пациенти и открихме намаляване на Tregs, започвайки от третия цикъл на блинатумомаб нататък и увеличение на CD8 + клетките, започващи след четвъртия цикъл на блинатумомаб. Дюел и колеги съобщават, че процентът на Tregs е обратнопропорционално свързан с отговора. Като цяло, тези открития предполагат, че при пациенти с новодиагностициранa Ph-позитивнa ОЛЛ, които не са получавали химиотерапия, се наблюдава широко имунотерапевтичен ефект върху имунната система на гостоприемника.

В това проучване възрастни пациенти с Ph-позитивна ОЛЛ са се възползвали от стратегия за индукция и консолидация без химиотерапия с дазатиниб, последвана от блинатумомаб. Тази комбинация е свързана с висока честота на пълен хематологичен отговор, молекулярен отговор и с впечатляваща преживяемост след 18 месеца.

Дазатиниб–Блинатумомаб за Ph-позитивна остра лимфобластна левкемия при възрастни MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Проучвания
Дазатиниб–Блинатумомаб за Ph-позитивна остра лимфобластна левкемия при възрастни MedGuide.bg Медицинският пътеводител 💉  Проучвания
Фигура 3. Оцеляване без заболяване, цялостно оцеляване и кумулативна честота на рецидив, според наличието или отсъствието на IKZF1 или IKZF1plus  делеции.
Показани са процентите на пациентите с преживяемост без заболяване (панел A), обща преживяемост (панел B) и рецидив (панел C), в зависимост от липсата на IKZF1 делеции, наличието само на IKZF1 делеции или наличието на IKZF1plus делеции
  • Сияна Емилова, Медицински Университет – София
  • Редакция – Любомир Манолов, Медицински Университет – София

Източници на следващата страница.

Оценете:

Средно: 4.6 / 5. Оценки: 8

Все още няма оценка.


Коментари

Известия при
guest
0 Коментара
Коментари в публикация
Всички коментари

Подобни публикации

0
Споделете мнение, коментирайтеx
()
x

Регистрирайте се в

Медицинският пътеводител - MedGuide.bg

За работещи и учещи в сферата на здравеопазването.

Напълно безплатно!