Основният клиничен въпрос, който поставя проучванетo е дали при пациенти със захарен диабет тип 2, поддържането на гликиран хемоглобин HbA1c < 6% намалява повече риска от сърдечно-съдови инциденти, в сравнение с поддържане на HbA1c = 7-7,9%.

Проучването е публикувано в The New England Journal of Medicine, 2008.

Заключение

При пациенти със захарен диабет тип 2 и с гликиран хемоглобин HbA1c < 6%, се увеличава смъртността, в сравнение с пациенти със стандартен гликемичен контрол (HbA1c = 7-7,9%).

Главни позиции

Сърдечно-съдовата болест е главната причина за смърт при пациенти със ЗДТ2. Клиничното проучване EDIC през 2005г. (допълнение на DCCT от 1993г.) демонстрира, че поддържането на по-добър гликемичен контрол намалява честотата на сърдечносъдовите заболявания в дългосрочен план, при пациенти със ЗДТ1. При пациенти със ЗДТ2, обаче, не са получени такива резултати в подобни клинични проучвания (вкл. UKPDS 33 през 1998г). Дали пациентите със ЗДТ2 са намалили риска от сърдечно-съдов инцидент с по-интензивен гликемичен контрол (HbA1c < 7%), не е било ясно.

Клиничното проучване ACCORD (Action to Control Cardiovascular Disease) през 2008г. разпредели на случаен принцип 10,251 пациенти с дългогодишен ЗДТ2 към група, която поддържа гликиран хемоглобин HbA1c<6% и такава със стандартен контрол (HbA1c = 7-7,9%). След 3 години и половина проучването е спряно по-рано от предназначения срок, поради увеличена обща смъртност (1.41% vs. 1.14%; P=0.04; NNH 370) и такава от сърдечно-съдови инциденти (0.79% vs. 0.56%; P=0.02), асоциирани с интензивния гликемичен контрол.

Конкурентното клинично проучване, публикувано в същата година, ADVANCE установява благоприятен ефект върху микроциркулацията при поддържане нивата на HbA1c ≤ 6,5%. Впоследствие, VADT (2009) не демонстрира преимущество в намалянето на риска от ССЗ, в подобен дизайн на клиничо проучване. Не се установи дали увеличената смъртност в проучването ACCORD се дължи на тежката употреба на тиазолидиндиони (Rosiglitazone), тъй като в други подобни клинични проучвания има такива данни. (1) (2)

В резултат на това, интензивен гликемичен контрол при пациенти със ЗДТ2, се препоръчва само при нискорискови групи.

Ръководни принципи

ADA Medical Care in DM (2013) (3)

• Таргет HbA1c < 7% при възрастни за редукция на общата сърдечно-съдова заболеваемост. (ниво на доказателственост B)
• Таргет HbA1c < 6,5% при селектирани пациенти, без риск от хипогликемия или други странични ефекти от терапията. (ниво на доказателственост C)
• Таргет HbA1c < 8% при пациенти с предишни епизоди на хипогликемия, с очаквана малка продължителност на живота, авансирали усложнения от макро- и микросъдов тип, съпътстващи заболявания и трудно постигане на прицелни стойности, въпреки обучение и лечение, вкл. с инсулин. (ниво на доказателственост B)

Дизайн

Мултицентрично, двойно-сляпо, 2×2 факториално, рандомизиранo, плацебо-контролирано изпитване.

N=10,251 пациенти

• интензивен гликемичен контрол: (n=5,128)
• стандартен гликемичен контрол: (n=5,123)
• постановка: 77 центъра в Северна Америка
• записване: 2001-2005
• проследяване: 3,5 години (спряно от комитет по безопасност)

Първичен резултат – годишна честота на нефатален МИ или инсулт, или сърдечно-съдова смърт.

Популация

Критерии за включване в проучването

• Доказан захарен диабет тип 2
• HbA1c ≥ 7,5%
• Възраст 40-79 с коронарна артериална болест или 55-79 с:
  • Доказана значителна атеросклероза
  • Албуминурия
  • Левокамерна хипертрофия
  • ≥ 2 кардиоваскуларни риска (дислипидемия, затлъстяване, тютюнопушене, хипертония)

Критерии на изключване

• Чести или скорошни хипогликемични епизоди
• Некооперабилност по отношение на домашния контрол на кръвната захар или самоприлагане на инсулин
• BMI > 45
• Креатинин > 1.5mg/dL
• Сериозно заболяване

Интервенции

• Пациентите се рандомизират в една от следните групи: агресивно редуциране на гликирания хемоглобин (ниво на HbA1c<6%) или стандартно ниво (HbA1c 7-7,9%).
  • 46% приемат антихипертензивна терапия и следва да поддържат АН<120, докато останалите стандартно АН<140mm Hg
  • 54% приемат фенофибрати срещу плацецебо; всички приемат статини за добър контрол на LDL холестерола.
• Проследяване на всеки месец в продължение на 4 месеца, след това на всеки 2 месеца, с допълнителни прегледи при нужда.
• Контролната група се проследява на 4 месеца.

Резултати

Сравненията на резултатите са представени както следва – интензивна vs. стандартна терапия.

Първоначален резултат

Годишна честота на нефатален миокарден инфаркт, инсулт или кардиоваскуларна смъртност

• 1.41% vs. 1.14% (HR 1.22; 95% CI 1.01-1.46; P=0.04; NNH 370)

Последващи резултати

Годишна честота на обща смъртност

• 1.41% vs. 1.14% (HR 1.22; 95% CI 1.01-1.46; P=0.04; NNH 370)

Годишна честота на кардиоваскуларна смъртност

• 0.79% vs. 0.56% (HR 1.35; 95% CI 1.04-1.76; P=0.02)

Годишна честота на нефатален миокарден инфаркт

• 1.11% vs. 1.45% (HR 0.76; 95% CI 0.62-0.92; P=0.004)

Годишна честота на нефатален мозъчен инсулт

• 0.39% vs. 0.37% (HR 1.06; 95% CI 0.75-1.50; P=0.74)

Годишна честота на сърдечна недостатъчност

• 0.90% vs. 0.75% (HR 1.18; 95% CI 0.93-1.49; P=0.17)

Допълнителен анализ

Неблагоприятни инциденти

• Хипогликемия
  • Изискваща квалифицирана медицинска помощ: 10.5% vs. 3.5% (P<0.001)
  • Изискваща всякаква помощ: 16.2% vs. 5.1% (P<0.001)
• Сърдечна недостатъчност: 3.0% vs. 2.4% (P=0.10)
• ПТП, при което шофьорът е пациент: 0.2% vs. 0.3% (P=0.40)
• Друг неблагоприятен инцидент, освен хипогликемия: 2.2% vs. 1.6% (P=0.03)
• Задръжка на течности: 70.1% vs. 66.8% (P<0.001)

Клинични изследвания

• Повишаване на теглото с >10 кг от изходното: 27.8% vs. 14.1% (P<0.001)
• АLAT>3 пъти над нормата: 1.0% vs. 1.5% (P=0.02)
• LDL холестерол: 90.8 mg/dL vs. 90.6 mg/dL (P=0.74)
• Артериално налягане
  • Систолно: 126.4 mmHg vs. 127.4 mmHg (P=0.002)
  • Диастолно: 66.9 mmHg vs. 67.7 mmHg (P<0.001)

Статистически анализ, който не е представен от самите автори:

Използвани медикаменти:

• Metformin: 94.7% vs. 86.9%
• Secretagogue: 86.6% vs. 73.8%
  • Glimepiride: 78.2% vs. 67.6%
  • Repaglinide: 50.2% vs. 17.7%
• TZD: 91.7% vs. 58.3%
  • Rosiglitazone: 91.2% vs. 57.5%
• Алфа-глюкозидазни инхибитори: 23.2% vs. 5.1%
• Инкретини: 17.8% vs. 4.9%
  • GLP-1-миметици: 12.1% vs. 4.0%
• Инсулин: 77.3% vs. 55.4%
  • Болус инсулин: 55.3% vs. 35.0%

Критики

Увеличената смъртност при пациентите с ниво на HbA1c < 6% (интензивна група) може да се дължи на употребата на Rosiglitazone (91% vs 57% – процентно съотношение на прием в двете групи) или някой от другите медикаменти, или комбинираната терапия при пациентите от интензивната група.

Диспропорционалното наддаване на тегло измежду групите може да е повлияло на резултатите.

Няма данни за използвани антихипертензивни медикаменти, особено ACE-инхибиторите и AT2Р-блокерите, които попринцип имат благоприятен ефект при диабетно болни.

Отбелязана е група от пациенти от групата с по-интензивното лечение, които са приемали и ACE-инхибитори (69.7% vs 71.9%).

Финансиране

NIH, NHLBI, CDC, General Clinical Research Centers, Abbott Laboratories, Amylin Pharmaceutical, AstraZeneca, Bayer HealthCare, Closer Healthcare, GlaxoSmithKline, King Pharmaceuticals, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Omron Healthcare, Sanofi-Aventis и Schering-Plough.

Стефания Тодорова Стаматова, Медицински Университет – София

Източници на следващата страница.